STARGLO: betere overleving bij R/R DLBCL met glofitamab, gemcitabine en oxaliplatin
Uit fase I/II-onderzoek is gebleken dat glofitamab bij patiënten met gerecidiveerd/refractair (R/R) grootcellig B-cellymfoom (‘diffuse large B-cel lymphoma’, DLBCL) na twee eerdere behandelingen goed wordt verdragen en een langdurige respons induceert, die in de meeste gevallen langer dan 2 jaar aanhoudt. In de gerandomiseerde fase III-studie STARGLO wordt de werkzaamheid en veiligheid van glofitamab onderzocht in combinatie met gemcitabine en oxaliplatin (Glofit-GemOx) in vergelijking met rituximab (R) in combinatie met GemOx (R-GemOx) bij patiënten met R/R DLBCL na één of meer behandelingen. Glofitamab is een bispecifiek antilichaam dat bindt aan zowel CD20 op het oppervlakte van maligne B cellen als aan CD3 op het oppervlakte van T-cellen. Glofitamab is momenteel geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van patiënten met R/R DLBCL na twee of meer eerdere behandelingen.
Studieopzet
Patiënten met R/R DGBL na éé of meer eerdere systemische behandeling(en) met een ECOG-‘performance status’ van 0-2 kwamen voor deelname aan de studie in aanmerking indien zij ongeschikt waren voor een autologe stamceltransplantatie. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen een behandeling met Glofit-GemOx (8 cycli van 21 dagen; in een oplopende dosis in cyclus 1 gevolgd door 30 mg vanaf dag 1 van cyclus 2, plus 4 cycli met glofitamab monotherapie) of R-GemOx (8 cycli van 21 dagen; 30 mg op dag 1 van elke cyclus). Voorafgaand aan randomisatie waren patiënten gestratificeerd op basis van het aantal eerdere behandelingen (1 vs. ≥2) en gerecidiveerde of refractaire ziekte. De primaire uitkomstmaat was de algehele overleving (‘overall survival’, OS). Secundaire uitkomstmaten waren de progressievrije overleving (‘progression-free survial’, PFS) beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingscommissie, het percentage van patiënten met een complete respons (‘complete response’, CR) en de veiligheid.
Resultaten
Van het totale aantal van 274 patiënten hadden 172 van hen 1 eerdere behandeling gekregen en 102 hadden 2 of meer eerdere behandelingen gekregen. 153 (55,8%) patiënten hadden een primaire refractaire ziekte en 166 (60,6%) patiënten waren refractair voor hun laatste behandeling. In totaal werden 183 patiënten behandeld met Glofit-GemOX (mediane leeftijd: 68 jaar; 57,4% man) en 91 patiënten met R-GemOX (mediane leeftijd: 68 jaar; 58,2% man). Omdat bij de geplande primaire analyse (na een follow-upduur van 11,3 maanden) nog niet alle patiënten hun behandeling hadden voltooid, werd later een bijgewerkte analyse uitgevoerd na een mediane follow-upduur van 20,7 maanden. Daarbij werd een mediane OS vastgesteld van 25,5 maanden in de Glofit-GemOx-groep en 12,9 maanden in R-GemOx-groep (HR [95%-BI]: 0,62 [0,43-0,88]; p=0,006). In de beide gestratificeerde subgroepen (1 vs. ≥2 eerdere behandelingen en gerecidiveerde vs. refractaire ziekte) was de OS vergelijkbaar. Na een mediane follow-upduur van 16,1 maanden bleek de mediane PFS significant hoger in de Glofit-GemOx-groep dan in de R-GemOX groep (HR [95%-BI]: 0,40 [0,28-0,57]; p=0,000001). Hierbij was het CR-percentage 58,8% in de Glofit-GemOx-groep versus 25,3% in de R-GemOX-groep (verschil: 33,2%, p<0,0001).
Het percentage ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s) was hoger in de Glofit-GemOx-groep dan van de R-GemOx groep, inclusief AE’s van graad 3-4 (69,4% vs. 36,4%), graad 5 (8,3 vs. 4,5%) (voornamelijk vanwege een onbalans van Covid-19-gerelateerde AE’s) en ernstige AE’s (SAE’s; 54,4% vs. 17,0%) voornamelijk vanwege het cytokine-afgiftesyndroom (CRS). Het mediane aantal ontvangen cycli in de Glofit-GemOx groep was hoger dan in de R-GemOx groep (11 vs. 4). Aangepast aan de verschillen in de mate van blootstelling, kwamen de AE-percentages binnen de beide behandelgroepen met elkaar overeen. Bij 44,2% van de patiënten die waren behandeld met glofitamab, werd het CRS gemeld. In de meeste gevallen waren deze van graad 1 (31,4%) of graad 2 (10,5%). immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) kwam samen met CRS voor bij vier patiënten (2,3%) in de Glofit-GemOx-groep. In de Glofit-GemOx-groep waren 18,3% van de AE’s gerelateerd aan Covid-19 en in de R-GemOX-groep betrof dat 9,1%.
Conclusie
Op grond van de gerandomiseerde fase III-studie STARGLO werd vastgesteld dat een behandeling met Glofit-GemOX resulteert in een statistisch significant voordeel in OS, PFS en CR-percentages bij patiënten met R/R DLBCL, die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie. Glofit-GemOx werd over het algemeen goed verdragen. De AE’s in de studie kwamen overeen met de al bekende risico's van de geneesmiddelen en er werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen. Glofitamab is daarmee het eerste CD20xCD3 bispecifieke antilichaam dat in een gerandomiseerde fase III-studie een overlevingsvoordeel heeft laten zien bij DLBCL. Naar het oordeel van prof. Abramson ondersteunen deze resultaten het gebruik van Glofit-GemOx bij de behandeling van R/R DLBCL.
Referentie
Abramson J, et al. Glofitamab plus gemcitabine and oxaliplatin (Glofit-GemOx) for relapsed/refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): results of a global randomized phase III trial (STARGLO). Gepresenteerd tijdens EHA 2024; abstract LB3438.