Zanubrutinib versus ibrutinib voor de behandeling van recidief/refractair CLL/SLL
Patiënten met chronisch lymfatische leukemie (CLL) of kleincellig lymfocytair lymfoom (‘small lymphocytic lymphoma’, SLL) hebben vaak te maken met opeenvolgende recidieven. Alhoewel de eerstegeneratie remmer van Bruton’s tyrosinekinase (BTK) ibrutinib behoort tot de standaard behandelopties, kunnen de bekende bijwerkingen (zoals atriumfibrilleren en -flutter) het gebruik van ibrutinib in de weg staan. Zanubrutinib is een volgende generatie BTK-remmer met een hogere kinaseselectiviteit. In de gerandomiseerde fase III-studie ALPINE werd zanubrutinib ‘head-to-head’ vergeleken met ibrutinib voor de behandeling van recidief/refractair (R/R) CLL/SLL. Bij een tussentijdse responsanalyse liet zanubrutinib al een groter algeheel responspercentage (‘overall response rate’, ORR) zien ten opzichte van ibrutinib. Tijdens ASH 2022 presenteerde dr. Jennifer Brown (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Verenigde Staten) de finale resultaten van deze studie.1
Methoden
In de studie werden patiënten met R/R CLL/SLL, die minstens 1 eerdere behandeling hadden gekregen en meetbare ziekte hadden, 1:1 gerandomiseerd naar zanubrutinib of ibrutinib tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De randomisering werd gestratificeerd op basis van leeftijd, refractaire status, geografisch gebied en del(17p)/TP53-mutatiestatus. Omdat eerder was aangetoond dat de primaire uitkomstmaat ORR beter was met zanubrutinib, werd de belangrijkste secundaire uitkomstmaat progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) getoetst op non-inferioriteit. Andere secundaire uitkomstmaten waren algehele overleving (‘overall survival’, OS) en bijwerkingen, met name atriumfibrilleren/flutter.
Effectiviteit
In totaal werden 652 patiënten uit 15 landen behandeld met zanubrutinib (n=327) of ibrutinib (n=325). De twee groepen hadden gelijkwaardige demografische en ziektekenmerken. De mediane leeftijd was 67 jaar in de zanubrutinib-groep en 68 jaar in de ibrutinib-groep. In beide groepen was het mediane aantal eerdere behandellijnen 1.
Na een mediane follow-up van 29,6 maanden was de PFS beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingscommissie met zanubrutinib beter dan met ibrutinib in de ‘intention-to-treat’-populatie (HR [95%-BI]: 0,65 [0,49-0,86]; tweezijdige p=0,0024). De mediane PFS was 35,0 maanden (95%-BI: 33,2-44,3) voor patiënten behandeld met ibrutinib en werd niet bereikt voor patiënten in de zanubrutinib-groep. De 2-jaars PFS was 79,5% met zanubrutinib en 67,3% met ibrutinib. In de vooraf gedefinieerde subgroep van patiënten met een del(17p)/TP53-mutatie was de 2-jaars PFS ook langer met zanubrutinib dan met ibrutinib, respectievelijk 77,6% versus 55,7% (HR [95%-BI]: 0,52 [0,30-0,88]; p=0,0134).
Bijwerkingen
De mediane behandelduur met zanubrutinib was 28,4 maanden en met ibrutinib 24,3 maanden. Bijwerkingen van elke graad kwamen evenveel voor met zanubrutinib (98,1%) als met ibrutinib (99,1%). Ernstige bijwerkingen kwamen minder vaak voor met zanubrutinib (42,0%) dan met ibrutinib (50,0%). Daarnaast kwamen bijwerkingen die leidden tot dosisinterruptie (respectievelijk 50,0% versus 56,8%), dosisreductie (12,3% versus 17,0%) en staken van de behandeling (15,4% versus 22,2%) minder vaak voor met zanubrutinib vergeleken met ibrutinib.
Cardiale bijwerkingen kwamen voor bij 21,3% met zanubrutinib en bij 29,6% met ibrutinib. Patiënten in de zanubrutinib-groep hadden significant minder last van atriumfibrilleren/flutter dan de ibrutinib-groep (5,2% versus 13,3% respectievelijk, nominale tweezijdige p=0,0004). Er waren geen fatale cardiale bijwerkingen met zanubrutinib versus 6 met ibrutinib. De percentages ernstige cardiale bijwerkingen en cardiale bijwerkingen die leidden tot het staken van de behandeling waren met respectievelijk 1,9% en 0,3% ook lager in de zanubrutinib-groep vergeleken met de ibrutinib-groep (respectievelijk 7,7% versus 4,3%).
Conclusie
ALPINE is de eerste studie die in een directe ‘head-to-head’-vergelijking van twee BTK-remmers heeft aangetoond dat behandeling met zanubrutinib resulteert in een betere ORR en PFS dan behandeling met ibrutinib bij patiënten met R/R CLL/SLL. Dit effectiviteitsvoordeel van zanubrutinib is aangetoond in alle grote subgroepen, waaronder hoogrisicopatiënten. Bovendien heeft zanubrutinib een gunstiger bijwerkingenprofiel dan ibrutinib met een lager percentage ernstige bijwerkingen, minder patiënten die vanwege bijwerkingen moeten stoppen met de behandeling en minder dosisreductie. Daarnaast geeft zanubrutinib minder cardiale toxiciteit, wat zich uit in minder atriumfibrilleren, mindere ernstige en fatale cardiale bijwerkingen en minder cardiale bijwerkingen die leidden tot het stoppen met de behandeling. Deze data laten zien dat zanubrutinib effectiever en beter te verdragen is dan ibrutinib als behandeling van R/R CLL/SLL. De gepresenteerde resultaten werden tevens gepubliceerd in NEJM.2
Referenties
1. Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib Demonstrates Superior Progression-Free Survival (PFS) Compared with Ibrutinib for Treatment of Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL): Results from Final Analysis of ALPINE Randomized Phase 3 Study. Gepresenteerd tijdens ASH 2022; abstract LBA-6.
2. Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia [published online ahead of print, 2022 Dec 13]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2211582.
1222-BRU-PRC-056
