preheader NTVH

header

Platinum-gebaseerde chemotherapie is effectief bij patiënten met fludarabine-resistente chronische lymfatische leukemie met een verstoorde p53 functie

Data gepresenteerd tijdens het 17e congres van de European Hematology Association (EHA) tonen aan dat platinum-gebaseerde chemotherapie (R-DAP) effectief is in de behandeling van fludarabine-resistente chronische lymfatische leukemie (CLL) met een verstoorde p53 functie. Bovendien blijkt uit deze studie dat de activiteit van cisplatine bij deze CLL patiënten met een verstoorde p53 functie gemedieerd wordt door inductie van TAp73.

Functieverlies van p53 bij patiënten met chronische lymfatische leukemie is geassocieerd met het ontstaan van resistentie tegen fludarabine-gebaseerde chemotherapeutische regimes. Uit een retrospectieve analyse bleek eerder dat een cisplatine-bevattend chemotherapeutisch regime activiteit vertoont in de behandeling van fludarabine-resistente (p53 dysfunctionele) CLL patiënten. TAp73, een lid van de p53-familie, kan geïnduceerd worden in CLL-cellen via een CD40-ligatie via een cAbl-afhankelijke moleculaire route. Een geforceerde verhoogde expressie van TAp73 sensitiseert p53 dysfunctionele CLL tot geneesmiddel-geïnduceerde apoptose. Om dit gegeven verder op te helderen werd een studie opgezet waarin de effectiviteit van platinum-gebaseerde chemotherapie werd geëvalueerd bij dit type CLL patiënten. Hiertoe werd een interim-analyse uitgevoerd bij een fase II klinische studie waarin fludarabine-resistente CLL patiënten met ziekteprogressie behandeld werden met 3 cycli R-DHAP (rituximab, dexamethason, cytarabine en cisplatine). Daarnaast analyseerde men het werkingsmechanisme van cisplatine in CLL cellen met een verstoorde p53 functie en in de prolymfocytische MEC1 cellijn.
Bij 9 van de 15 patiënten die behandeld werden met het R-DHAP regime stelde men een respons vast. Dit was ondermeer het geval bij 4 van de 8 patiënten met grote tumorbulk. Uit de in vitro studies bleek dat cisplatine apoptose induceert in CLL- cellen met een verstoorde p53 functie die gestimuleerd werden tot proliferatie door middel van CD40-ligand en CpG. Op die manier werd een in vitro model gecreëerd van een lymfeknoop. MEC1 is een prolymfocytische cellijn die disfunctioneel is voor p53 en een constitutieve NF-B activatie vertoont. In deze MEC1 cellen resulteerde een behandeling met cisplatine in een onderbreking van de celcyclus, apoptose en een verhoogde gevoeligheid voor FAS- en fludarabine-geïnduceerde celdood. Op moleculair niveau zorgde cisplatine voor een c-Abl afhankelijke expressie van Tap73 en zijn ‘downstream’ eiwitten p21, Bid, Puma en CD95. Bovendien stelde men vast dat RNA-interferentie gericht tegen TAp73 zorgde voor een significant verminderde gevoeligheid tegenover cisplatine. Dit onderstreept de belangrijke rol van TAp73 in de regulatie van apoptose in p53 disfunctionele cellen.

De klinische relevantie van deze bevindingen wordt ondersteund door de verhoogde TAp73 expressie die men observeert in CLL-cellen. Bovendien stelde men TAp73 expressie vast in primaire CLL-cellen na stimulatie met een CD40 ligand. Tenslotte zag men bij p53 disfunctionele CLL een duidelijke TAp73 inductie na 24 of 48 uur in vivo cisplatinetherapie. Dit correleerde bovendien met een snelle toename in het aantal leukocyten in het perifere bloed en in de omvang van de lymfeknopen.

Samengevat toont deze analyse aan dat cisplatine effectief is in de behandeling van fludarabine-resistente, p53-disfunctionele CLL-patiënten. Verder toonden in vivo en in vitro studies aan dat deze activiteit voor een deel gemedieerd wordt door inductie van TAp73. Dit was vooral het geval in een proliferatiecontext zoals deze aanwezig is in lymfeknopen.

Referentie

Tonino SH, et al. Cisplatin containing salvage treatment of P53 dysfunctional chronic lymphocytic leukemia (CLL) with bulky disease is highly effective and results in TAP73 mediated apoptosis. Presented at EHA 2012, abstract #160.

Spreker Sanne Tonino

 Sanne-Tonino

Sanne Tonino, PhD,
AMC, Afdeling Hematologie, Amsterdam, Nederland


Zie: Keyslide

Spreker Philippe Moreau

 Moreau

Prof. dr. Philippe Moreau, MD, PhD,
Hoofd van de afdeling Hematologie, Universiteit van Nantes, Nantes, Frankrijk


Zie: Keyslides

Spreker Stephan Stilgenbauer

 Stilgenbauer

Prof. dr. Stephan Stilgenbauer, MD, PhD,
Universität Ulm, Duitsland


Zie: Keyslides

Spreker Stephan Stilgenbauer

 Stilgenbauer

Prof. dr. Stephan Stilgenbauer, MD, PhD,
Universität Ulm, Duitsland


Zie: Presentatie

Spreker Chatree Chai-Adisaksopha

 Adisaksopha

Chatree Chai-Adisaksopha, MD,
Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada


Zie: Keyslides

Spreker Chatree Chai-Adisaksopha

 Adisaksopha

Chatree Chai-Adisaksopha, MD,
Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada


Zie: Presentatie

Spreker Elizabeth Raetz

 Raetz

Prof. dr. Elizabeth Raetz, MD, PhD,
Huntsman Cancer Institute and Primary Children’s Hospital, Universty of Utah, Salt Lake City, Utah, VS


Zie: Keyslides

Spreker Elizabeth Raetz

 Raetz

Prof. dr. Elizabeth Raetz, MD, PhD,
Huntsman Cancer Institute and Primary Children’s Hospital, Universty of Utah, Salt Lake City, Utah, VS


Zie: Presentatie

Spreker Danielle Townsley

 Townsley

Dr. Danielle M. Townsley, hematoloog,
Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, VS


Zie: Keyslides

Spreker Danielle Townsley

 Townsley

Dr. Danielle M. Townsley, hematoloog,
Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, VS


Zie: Presentatie

Spreker Hervé Avet-Loiseau

 Avet Loiseau

Prof. dr. Hervé Avet-Loiseau,
Hoofd van het laboratorium voor Genomics in Myeloom, Centre de Recherche et Cancérologie de Toulouse, Institut National de la Santé, Toulouse, Frankrijk


Zie: Keyslides

Spreker Hervé Avet-Loiseau

 Avet Loiseau

Prof. dr. Hervé Avet-Loiseau,
Hoofd van het laboratorium voor Genomics in Myeloom, Centre de Recherche et Cancérologie de Toulouse, Institut National de la Santé, Toulouse, Frankrijk


Zie: Presentatie

Spreker Alessandra Tedeschi

 Tedeschi

Dr. Alessandra Tedeschi, hematoloog,
Ospedaliera Niguarda Cà Granda, Milaan Italië


Zie: Keyslides

Spreker Alessandra Tedeschi

 Tedeschi

Dr. Alessandra Tedeschi, hematoloog,
Ospedaliera Niguarda Cà Granda, Milaan Italië


Zie: Presentatie

Spreker James Kochenderfer

 Kochenderfer

Dr. James N. Kochenderfer, arts-onderzoeker,
Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, MD, VS


Zie: Keyslides

Spreker James Kochenderfer

 Kochenderfer

Dr. James N. Kochenderfer, arts-onderzoeker,
Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, MD, VS


Zie: Presentatie

Spreker Andrew Zelenetz

 zelenetz

Dr. Andrew D. Zelenetz, medisch oncoloog,
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, VS


Zie: Keyslides

Spreker Andrew Zelenetz

 zelenetz

Dr. Andrew D. Zelenetz, medisch oncoloog,
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, VS


Zie: Presentatie

Spreker Nicola Gökbuget

 Gokbuget

Dr. Nicola Gökbuget, hematoloog,
De Goethe-Universiteit, Frankfurt, Duitsland


Zie: Keyslides

Spreker Nicola Gökbuget

 Gokbuget

Dr. Nicola Gökbuget, hematoloog,
De Goethe-Universiteit, Frankfurt, Duitsland


Zie: Presentatie

Spreker Claire Harrison

 Harrison

Prof. dr. Claire N. Harrison,
Consultant Haematologist and Deputy Director, Guy's and St. Thomas' NHS Foundation Trust, Londen, Verenigd Koninkrijk


Zie: Keyslides

Spreker Claire Harrison

 Harrison

Prof. dr. Claire N. Harrison,
Consultant Haematologist and Deputy Director, Guy's and St. Thomas' NHS Foundation Trust, Londen, Verenigd Koninkrijk


Zie: Presentatie

Spreker Stephen Ansell

 Ansell

Prof. dr. Stephen Ansell,
Consultant in the Division of Hematology, Professor of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN, VS


Zie: Keyslides

Spreker Stephen Ansell

 Ansell

Prof. dr. Stephen Ansell,
Consultant in the Division of Hematology, Professor of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN, VS


Zie: Presentatie

Naar boven