Platinum-gebaseerde chemotherapie is effectief bij patiënten met fludarabine-resistente chronische lymfatische leukemie met een verstoorde p53 functie
Data gepresenteerd tijdens het 17e congres van de European Hematology Association (EHA) tonen aan dat platinum-gebaseerde chemotherapie (R-DAP) effectief is in de behandeling van fludarabine-resistente chronische lymfatische leukemie (CLL) met een verstoorde p53 functie. Bovendien blijkt uit deze studie dat de activiteit van cisplatine bij deze CLL patiënten met een verstoorde p53 functie gemedieerd wordt door inductie van TAp73.
Functieverlies van p53 bij patiënten met chronische lymfatische leukemie is geassocieerd met het ontstaan van resistentie tegen fludarabine-gebaseerde chemotherapeutische regimes. Uit een retrospectieve analyse bleek eerder dat een cisplatine-bevattend chemotherapeutisch regime activiteit vertoont in de behandeling van fludarabine-resistente (p53 dysfunctionele) CLL patiënten. TAp73, een lid van de p53-familie, kan geïnduceerd worden in CLL-cellen via een CD40-ligatie via een cAbl-afhankelijke moleculaire route. Een geforceerde verhoogde expressie van TAp73 sensitiseert p53 dysfunctionele CLL tot geneesmiddel-geïnduceerde apoptose. Om dit gegeven verder op te helderen werd een studie opgezet waarin de effectiviteit van platinum-gebaseerde chemotherapie werd geëvalueerd bij dit type CLL patiënten. Hiertoe werd een interim-analyse uitgevoerd bij een fase II klinische studie waarin fludarabine-resistente CLL patiënten met ziekteprogressie behandeld werden met 3 cycli R-DHAP (rituximab, dexamethason, cytarabine en cisplatine). Daarnaast analyseerde men het werkingsmechanisme van cisplatine in CLL cellen met een verstoorde p53 functie en in de prolymfocytische MEC1 cellijn.
Bij 9 van de 15 patiënten die behandeld werden met het R-DHAP regime stelde men een respons vast. Dit was ondermeer het geval bij 4 van de 8 patiënten met grote tumorbulk. Uit de in vitro studies bleek dat cisplatine apoptose induceert in CLL- cellen met een verstoorde p53 functie die gestimuleerd werden tot proliferatie door middel van CD40-ligand en CpG. Op die manier werd een in vitro model gecreëerd van een lymfeknoop. MEC1 is een prolymfocytische cellijn die disfunctioneel is voor p53 en een constitutieve NF-B activatie vertoont. In deze MEC1 cellen resulteerde een behandeling met cisplatine in een onderbreking van de celcyclus, apoptose en een verhoogde gevoeligheid voor FAS- en fludarabine-geïnduceerde celdood. Op moleculair niveau zorgde cisplatine voor een c-Abl afhankelijke expressie van Tap73 en zijn ‘downstream’ eiwitten p21, Bid, Puma en CD95. Bovendien stelde men vast dat RNA-interferentie gericht tegen TAp73 zorgde voor een significant verminderde gevoeligheid tegenover cisplatine. Dit onderstreept de belangrijke rol van TAp73 in de regulatie van apoptose in p53 disfunctionele cellen.
De klinische relevantie van deze bevindingen wordt ondersteund door de verhoogde TAp73 expressie die men observeert in CLL-cellen. Bovendien stelde men TAp73 expressie vast in primaire CLL-cellen na stimulatie met een CD40 ligand. Tenslotte zag men bij p53 disfunctionele CLL een duidelijke TAp73 inductie na 24 of 48 uur in vivo cisplatinetherapie. Dit correleerde bovendien met een snelle toename in het aantal leukocyten in het perifere bloed en in de omvang van de lymfeknopen.
Samengevat toont deze analyse aan dat cisplatine effectief is in de behandeling van fludarabine-resistente, p53-disfunctionele CLL-patiënten. Verder toonden in vivo en in vitro studies aan dat deze activiteit voor een deel gemedieerd wordt door inductie van TAp73. Dit was vooral het geval in een proliferatiecontext zoals deze aanwezig is in lymfeknopen.
Referentie
Tonino SH, et al. Cisplatin containing salvage treatment of P53 dysfunctional chronic lymphocytic leukemia (CLL) with bulky disease is highly effective and results in TAP73 mediated apoptosis. Presented at EHA 2012, abstract #160.
