preheader NTVH

header website

Duurzame respons met axicabtagene ciloleucel CAR T-celtherapie bij patiënten met refractair non-hodgkinlymfoom

In de ZUMA-1-studie gaf CAR T-celtherapie gericht tegen CD19 met axicabtagene ciloleucel (axi-cel) een langdurige effectiviteit bij patiënten met refractair non-Hodgkinlymfoom (NHL). Een jaar na een eenmalige infusie met axi-cel bleef 42% van de patiënten in remissie en kon bij 40% van de patiënten geen kanker meer gedetecteerd worden. De resultaten, gepresenteerd tijdens de ASH 2017, geven ook inzicht in het mechanisme achter de resistentie die kan voorkomen bij CD19 CAR T-celtherapie.

Patiënten met refractaire NHL hebben slechte uitkomsten met de huidige beschikbare therapieën. ZUMA-1 is een fase I/II-studie waarin CAR T-celtherapie met axi-cel bij 108 patiënten met refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom, getransformeerd folliculair lymfoom of primaire mediastinale B-cellymfoom is geëvalueerd. De definitie van refractaire ziekte luidde als volgt: progressieve ziekte, stabiele ziekte als beste respons op de laatste therapie of een relaps binnen 12 maanden na een autologe stamceltransplantatie (ASCT).

Om toegelaten te kunnen worden in de studie, moesten de patiënten eerder behandeld zijn met een anti-CD20 antilichaam en een anthracycline-bevattend regime. Geïncludeerde patiënten werden behandeld met cyclofosfamide (500 mg/m2) plus fludarabine (30 mg/m2) de 3 dagen voorafgaand aan de axi-celtherapie (dosering:  2 ×106 CAR+ cells/kg). Het primaire eindpunt van deze studie was het objectief responspercentage (‘objective respons rate’, ORR) volgens de 2007 International Working Group criteria. De duur van de respons (‘duration of response’, DoR), de totale overleving (‘overall survival’, OS) en het voorkomen van bijwerkingen waren de secundaire eindpunten van de studie. Daarnaast werd een biomarker-analyse uitgevoerd om meer licht te werpen op het resistentiemechanisme tegen de anti-CD19 CAR T-celbehandeling.

De mediane leeftijd van de patiënten in de studie was 58 jaar (25% had een leeftijd van 65 jaar of ouder) en 86% was man. De ECOG performance status bij 57% van de patiënten was 1, 83% van de patiënten had stadium III/IV ziekte en 44% had een IPI-score van 3-4. Zeventig procent van de patiënten was eerder behandeld met 3 eerdere behandellijnen en 74% van de patiënten was refractair voor de tweede of latere behandellijn. Tot slot had 23% van de patiënten een relaps na ASCT.

Tijdens de ASH 2017 werden de gepoolde resultaten van het fase I- en fase II-deel van de ZUMA-1-studie gepresenteerd, waarin inmiddels 108 patiënten zijn geïncludeerd. Na een mediane follow-up van 15,4 maanden, was de ORR 82% met een complete respons bij 58% van de patiënten. Tweeënveertig procent van de patiënten toonde nog steeds een respons op het moment van deze analyse. Van de 60 patiënten met een PR (n = 35) of stabiele ziekte (SD, n = 25) bij de eerste tumormeting (1 maand na de axi-celtherapie), hadden 23 patiënten vervolgens een CR tot aan 15 maanden na infusie zonder additionele therapie (11 vanuit PR en 12 vanuit stabiele ziekte). De mediane tijd nodig van conversie van PR naar CR was 64 dagen. De mediane duur van de respons bij alle patiënten was 11,1 maanden. Bij de patiënten met een CR was de mediaan nog niet bereikt na 15 maanden, terwijl deze 1,9 maanden was voor de patiënten met een PR. Drie patiënten, die waren geïncludeerd in het fase I deel van de studie (n = 7), hadden nog steeds een CR na 24 maanden follow-up. Met een mediane follow-up van 15,4 maanden, bleef progressie uit bij 42% van de patiënten en was 56% van de patiënten nog steeds in leven. De PFS-percentages na 6, 12 en 18 maanden waren respectievelijk 49%, 44% en 41%; de OS-percentages respectievelijk 78%, 59% en 52%.

Graad 3-5 bijwerkingen kwamen voor bij 97% van de patiënten; ernstige graad 3-5 bijwerkingen bij 46% van de patiënten. Tien patiënten hadden een ernstige bijwerking 6 maanden na de primaire analyse, waaronder infecties bij 8 patiënten. Alle ernstige bijwerkingen waren verdwenen ten tijde van deze data cut-off. Het ‘cytokine release syndroom’ (CRS) van graad 3 of hoger werd gezien bij 12% van de patiënten; bij 31% van de patiënten werden graad 3-5 neurologische bijwerkingen gerapporteerd. In totaal overleden er 4 patiënten aan hun bijwerkingen (2 axi-cel gerelateerd, 2 niet-gerelateerd aan axi-cel). Sinds de primaire analyse met tenminste 6 maanden follow-up, werden er geen nieuwe gevallen van axi-cel gerelateerd CRS, neurologische bijwerkingen of graad 5 bijwerkingen gezien.

De presentatie gaf ook een leidraad waarom sommige patiënten een relaps hadden of niet reageerden op CAR T-celtherapie. Na de analyse van tumorweefsel voor en na de behandeling bij patiënten die een relaps vertoonden, vonden de onderzoekers dat bij een derde van de patiënten het CD19-eiwit niet meer aanwezig was op de tumorcellen. Ten tweede liet meer dan tweederde van de tumoren een expressie van PD-L1 zien, waardoor kankercellen mogelijk geholpen worden om te overleven door de functie van de ingebrachte T-cellen te remmen. Er zijn vervolgstudies opgestart om mogelijke benaderingen te identificeren om deze problemen te voorkomen.

Samenvattend, laat de ZUMA-1-studie zien dat axi-cel een significant, duurzaam klinisch voordeel geeft met beheersbare bijwerkingen bij patiënten die geen curatieve behandelopties meer hebben. Met de bestaande behandelopties bedraagt de mediane overleving bij deze patiënten slechts 6 maanden. In deze studie was 59% van de patiënten nog in leven na 1 jaar na de behandeling. Een gerandomiseerde studie om de effectiviteit van deze therapie te vergelijken met de standaard tweedelijnsbehandeling (waaronder ASCT voor een relaps na eerstelijnsbehandeling) is gepland voor patiënten met agressief B-cel NHL.

Referentie

Neelapu S, Locke F, Bartlett N, et al. Long-Term Follow-up ZUMA-1: A Pivotal Trial of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel; KTE-C19) in Patients with Refractory Aggressive Non-Hodgkin Lymphoma (NHL). Presented at ASH 2017; abstract 578.

Spreker Sattva Neelapu

 Neelapu

Dr. Sattva S. Neelapu, MD, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, Verenigde Staten


Zie: Keyslides

Naar boven