Fitusiran bij patiënten met hemofilie A en B met remmers
In de fase III-ATLAS-INH-studie werd de werkzaamheid aangetoond van een 80 mg maandelijkse subcutane profylactische dosis van fitusiran bij mensen met hemofilie A of B met remmers. Fitusiran reduceerde significant het aantal bloedingen op jaarbasis naar mediaan 0 bloedingen en een significant groter deel van de patiënten had geen bloedingen, met als resultaat een betekenisvolle verbetering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.
Hemofilie A en B zijn zeldzame aan recessieve bloedaandoeningen die worden gekenmerkt door ineffectieve stolselvorming als gevolg van respectievelijk factor VIII- en factor IX-deficiëntie. Tot op heden bestond behandeling met name uit het vervangen van het missende eiwit. Ongeveer 30% van hemofilie A-patiënten en 5% van hemofilie B-patiënten ontwikkelen neutraliserende anti-factor antilichamen, in de praktijk vaak remmers genoemd, en deze patiënten hebben een slechte prognose. Om die reden zijn betere middelen gewenst, om bloedingen te voorkomen bij remmerpatiënten, en zo mortaliteit en morbiditeit te reduceren en de kwaliteit van leven te verbeteren. Fitusiran is een subcutaan toegediende behandeling met kleine remmende RNA-moleculen (siRNA), ontworpen om antitrombine te verlagen, met als doel om voldoende potentieel te krijgen om trombine te produceren, zodat de hemostase weer in balans is bij mensen met hemofilie A of B, met of zonder remmers. De ATLAS-INH-studie was opgezet om de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel van fitusiran vast te stellen bij mensen met hemofilie A of B met remmers.
ATLAS-INH studieopzet
De fase III-ATLAS-INH-studie includeerde mannelijke patiënten van ten minste 12 jaar oud, met hemofilie A of B, die remmers ontwikkelden gedurende hun on-demand behandeling met ‘bypassing agents’ (BPA’s). Patiënten werden gerandomiseerd (2:1) toegewezen aan maandelijks 80 mg subcutane profylaxe met fitusiran (n=38), met de mogelijkheid voor on-demand BPA’s in het geval van doorbraakbloedingen, of aan het doorgaan met de behandeling met on-demand BPA’s (n=19). Behandeling werd gegeven voor een periode van 9 maanden, waarna het primaire eindpunt, het aantal bloedingen op jaarbasis (‘annualized bleeding rate’, ABR), werd vergeleken tussen beide cohorten.
Resultaten
Patiëntkenmerken bij aanvang van de studie waren vergelijkbaar tussen beide groepen. De mediane leeftijd van de deelnemers was 28,4 jaar en 21,1% van de patiënten had hemofilie B. Het gemiddeld aantal bloedingen in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening was 12,6, wat zich vertaalt naar een ABR van circa 25. Een statistisch significante en klinisch relevante afname in mediane ABR werd gezien bij fitusiran (respectievelijk 0 versus 16,8 voor de fitusiran-groep versus de controlegroep). De geschatte gemiddelde ABR was 1,7 voor patiënten met fitusiran en 18,1 voor patiënten met on-demand BPA’s. In totaal hadden 25 patiënten in de fitusiran-arm (65,8%) geen enkele behandelde bloeding. Daarnaast werd statistische significantie bereikt voor alle secundaire eindpunten met een reductie in spontane bloedingen (mediaan ABR: 0,0 versus 13,4) en gewrichtsbloedingen (mediane ABR: 0,0 versus 11,7) voor respectievelijk fitusiran versus de on-demand BPA-arm. Belangrijk was dat fitusiran profylaxe werkzaam was bij zowel hemofilie A- als hemofilie B-patiënten met remmers. Statistisch significante verbetering werd ook gezien in de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zowel in de totaalscore (verschil -14,85; p<0,0001) als in de domeinscore voor fysieke gezondheid (verschil -28,72; p<0,0001).
Bijna alle patiënten (92,7%) in de fitusiran-arm en 11 patiënten (57,9%) in de on-demand BPA-arm ervaarden ten minste 1 behandelingsgerelateerde bijwerking. In totaal rapporteerden 7 patiënten (17,1%) een ernstige behandelingsgerelateerde bijwerking in de fitusiran-arm, vergeleken met 5 patiënten (26,3%) in de on-demand BPA-arm. Een patiënt in de fitusiran-arm staakte de behandeling als gevolg van bijwerkingen (spinale vasculaire malformatie en trombose). Geen van de patiënten in de studie overleed. Alle 11 gevallen van verhoogde transaminasen in de fitusiran-populatie waren mild of matig-ernstig en leidden niet tot het staken van de behandeling.
Conclusie
Eens per maand subcutaan 80 mg fitusiran-profylaxe resulteerde in een significant lager aantal bloedingen bij mensen met hemofilie A of B met remmers, en verbeterde de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven. De gerapporteerde behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren consistent met de eerder geïdentificeerde risico’s van fitusiran, of wat kan worden verwacht in een volwassen en adolescente populatie met ernstige hemofilie A of B.
Referentie
Young G, et al. Efficacy and Safety of Fitusiran Prophylaxis, an siRNA Therapeutic, in a Multicenter Phase 3 Study (ATLAS-INH) in People with Hemophilia A or B, with Inhibitors (PwHI). Gepresenteerd tijdens ASH 2021; abstract 4.
