preheader NTVH

header-website

Azacitidine geeft een 58% langere mediane OS en een 36% hogere 1-jaarsoverlevingswinst vergeleken met conventionele therapie bij oudere patiënten (vanaf 65 jaar) met de novo of secundaire AML

Oudere patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) hebben doorgaans een slechte prognose. Eerdere studies toonden aan dat met chemotherapie of beste ondersteunende zorg (‘best supportive care’- BSC) een mediane totale overleving (‘overall survival’, OS) bereikt kan worden van ten hoogste 2-8 maanden.1,2 Een studie van Fenaux et al. uit 2010 liet zien dat met azacitidine (AZA) een significant langere OS bereikt kon worden vergeleken met conventionele behandelregimen (CCR) bij oudere AML patiënten met een laag percentage beenmergblasten (20-30%).3 Uit een Fase 3 studie gepresenteerd door Dombret tijdens EHA2014, blijkt therapie met azacitidine te leiden tot een 58% langere mediane OS en een 1-jaars overlevingstoename van 36% vergeleken met conventionele therapie.

Het doel van deze Fase 3 gerandomiseerde, internationale, multicenter, open-label studie was het vergelijken van de effectiviteit van AZA vergeleken met CCR met betrekking tot de totale overleving (OS), responspercentages en het optreden van bijwerkingen bij een groot cohort van oudere AML patiënten. Deze patiëntengroep bestond uit ouderen (≥ 65 jaar, N=488, met > 30% beenmergblasten, die niet in aanmerking kwamen voor allogene stamceltransplantatie) met de novo AML of secundaire AML (secundair aan MDS of als gevolg van het ondergaan van leukemogene therapie, of na een primaire maligniteit die in remissie was gedurende tenminste 2 jaar). Verder dienden patiënten een ECOG PS score van 0-2 te hebben, een witte bloedcellenwaarde van ≤ 15x109/L en een ‘intermediate’ of ‘poor-risk’ cytogenetisch profiel te hebben, om geïncludeerd te kunnen worden in de studie.

De patiënten werden gerandomiseerd over 2 armen: (A) – behandeling met azacitidine (Vidaza®) 75 mg/m2 subcutaan dagelijks gedurende 7 dagen per 28-daagse cyclus tot ziekteprogressie optrad of onaanvaardbare toxiciteit of (B) – één van 3 soorten, door de begeleidend arts voorafgaand aan de randomisatie geselecteerde, conventionele behandelingen (CCRs). Deze 3 soorten conventionele behandelingen bestonden uit:

  1. Intensieve chemotherapie (IC, en wel: cytarabine 100-200 mg/m2 continu IV infuus gedurende 7 dagen + anthracycline IV x 3 dagen) + BSC; inductie tot aan 2 consolidatie cycli; of uit
  2. een lage dosis Ara-C (LDAC; 20 mg sc BID x 10 dagen/28-daagse cyclus + BSC) tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit of uit
  3. uitsluitend BSC tot aan het einde van de studie.

Vervolgens vond randomisatie plaats naar een behandeling met (A) of één van de vooraf vastgestelde, conventionele behandelingen (B).

Het primaire eindpunt was de totale overleving (‘overall survival’, OS) en secundaire eindpunten vormden de 1-jaar OS rate, de ‘event-vrije overleving’ (EFS), de hematologische respons (CR, CRi, partiële respons, stabiele ziekte), het aantal patiënten met bijwerkingen, door de patiënten gerapporteerde kwaliteit van leven uitkomsten, de ‘relapse-free survival’ (RFS) en de mate van gebruik van gezondheidsvoorzieningen.

De resultaten laten zien dat de groepen demografisch en qua ziektekenmerken vergelijkbaar waren (zie ook de key slides): zo was de mediane leeftijd in zowel de AZA-groep (A) als in de CCR-groep (B) 75 jaar, waren 139/241 patiënten in de AZA-groep (57,7%) en 149/247 patiënten uit de CCR-groep van het manlijke geslacht (60,3%). Bijna de helft van het totale aantal patiënten in beide armen was afkomstig van West-Europa en Israël. Van de 247 patiënten in de CCR-arm ontvingen n=45 BSC, n= 158 LDAC en n=44 IC. In de AZA- en CCR-armen had 20%, respectievelijk 15% secundaire AML als gevolg van MDS, had 35% in de AZA-arm een ‘poor-risk’ cytogenetisch profiel vergeleken met 34% in de CCR-arm, bedroeg de mediane blastenwaarde 70% (AZA-arm), respectievelijk 74% (CCR-arm), en had 77% in beide groepen een ECOG PS score van 0-1. Het mediane aantal toegediende behandelingen bedroeg 6 (1-28) met AZA, 4 cycli (1-25) met LDAC, 2 cycli (1-3) met IC en de mediane blootstelling 65 dagen (6-535) met BSC.

De mediane OS (95% betrouwbaarheidsinterval) in de AZA-arm was 10,4 (8,0-12,7) maanden vergeleken met 6,5 (5,0-8,6) maanden in de CCR-arm (ongestratificeerde HR=0,84 [95% CI 0,69-1,02], p=0,0829, ITT) (zie Figuur 1A). Met een sensitiviteitsanalyse bleek AZA-behandeling te leiden tot een significante overlevingswinst: met AZA bleek de mediane OS 12,1 (9,2-14,2) maanden te zijn vergeleken met 6,9 (5,1-9,6) maanden met CCR (voor ECOG PS score en cytogenetisch risicoprofiel gestratificeerde HR = 0,76 [95%CI 0,60-0,96], p=0,0190, ongestratificeerde HR=0,75; p=0,0147) (Figuur 1B). Behandeling met AZA leidde eveneens tot een significant voordeel in 1-jaars overleving: met AZA bleek de 1-jaarsoverleving 46,5% te zijn vergeleken met 34,2% voor CCR (verschil 12,3%, bij een mediane follow-up van 24,4 maanden). Een OS-analyse in vooraf bepaalde subgroepen (gedefinieerd door geslacht, ras, geografisch gebied en leeftijd) liet zien dat de HR-waarden voor de OS in alle subgroepen gunstiger uitpakten voor AZA dan voor CCR. Een CR en CRi werd bij 20%, respectievelijk 8% van de met AZA behandelde patiënten waargenomen en bij 22%, respectievelijk 3% van de met CCR-behandelde patiënten. Bij 30% van de met AZA-behandelde patiënten werd stabiele ziekte bereikt, tegenover bij 24% van de met CCR-behandelde patiënten. De EFS-waarde en RFS-waarden lagen met AZA op 6,7 en 9,3 maanden, terwijl deze waarden met CCR 4,8 en 10,5 maanden bereikten (zie ook de keyslides bij deze tekst).

De incidenties van graad 3-4 anemie, neutropenie, febriele neutropenie en thrombocyto-penie bedroegen 16%, 26%, 28% en 24% met AZA tegenover 5%, 5%, 28%, en 5% met alleen BSC. Met LDAC waren deze incidenties: 23%, 25%, 30% en 28% en met IC: 14%, 33%, 31% en 21%. Er bleek verder geen verschil in 30-daagse of 60-daagse mortaliteit tussen beide behandelarmen.

De onderzoekers concluderen dat, alhoewel voor het primaire eindpunt (OS) net geen statistische significantie werd bereikt (p-waarde: 0,0829), behandeling met azacitidine wel in een klinisch relevante toename van de mediane OS resulteerde (10,4 maanden met AZA vergeleken met 6,5 met CCR). Tevens werd een winst in 1-jaarsoverleving vastgesteld met AZA vergeleken met CCR (46,5% vs. 34,2%, een significant verschil van 12,3%). Het bijwerkingenprofiel waargenomen met AZA was verder in lijn met het profiel dat in eerdere studies werd waargenomen.

tabel

 

Referenties

 

    1. Oran B, Weisdorf DJ. Survival for older patients with acute myeloid leukemia: a population-based study. Haematologica Dec 2012;97(12);1916-1924.
    2. Kantarjian H, O'Brien S, Jabbour E, et al. Improved survival in chronic myeloid leukemia since the introduction of imatinib therapy: a single-institution historical experience. Blood. 2012 March 1; 119(9): 1981–1987. Prepublished online 2012 January 6. doi: 10.1182/blood-2011-08-358135.
    3. Fenaux P, Gattermann N, Seymour JF, et al. Prolonged survival with improved tolerability in higher-risk myelodysplastic syndromes: azacitidine compared with low-dose ARA-C. Br J Haematol. 2010 April; 149(2): 244–249.
    4. Dombret H, Seymour JF, Butrym A. Results of a Phase 3, multicenter, randomized, open-label study of azacitidine (AZA) versus conventional care regimens (CCR) in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML). EHA 2014, Milan, Late breaking abstract LB2433.

 

Spreker Hervé Dombret

Dombret

Professor Hervé Dombret, MD, PhD,
Institut Universitaire d`Hematologie Hopital St. Louis, Paris, France

 

Zie: Keyslides

Naar boven