Asciminib als nieuwe behandeloptie in latere lijn voor CML-patiënten in chronische fase
De ASCEMBL-studie is een open-label, gerandomiseerde fase III-studie waarin asciminib werd vergeleken met bosutinib bij patiënten met chronische myeloïde leukemie in de chronische fase, die eerder zijn behandeld met twee of meer TKI’s. In deze studie demonstreerde asciminib statistisch significante en klinisch betekenisvolle superioriteit in effectiviteit vergeleken met bosutinib, met diepere moleculaire responsen en een gunstiger bijwerkingenprofiel.
Asciminib is de eerste BCR-ABL-remmer die kinase-activiteit van het BCR-ABL1 onco-eiwit sterk remt door zich specifiek te richten op de ABL Myristoyl pocket (STAMP). In de fase III-studie ASCEMBL werd na een follow-upperiode van 14,9 maanden al gezien dat asciminib superieure effectiviteit vertoonde ten opzichte van bosutinib bij patiënten met chronische myeloïde leukemie in chronische fase (CML-CP) na behandeling met twee eerdere ATP-bindende tyrosinekinaseremmers (‘tyrosine kinase inhibitor’, TKI). Tijdens ASH 2021 werden geüpdatete resultaten gedeeld over werkzaamheid en veiligheid van patiënten die minstens 48 weken behandeling hadden ondergaan, of eerder de behandeling staakten.
Studieopzet ASCEMBL
De studie includeerde volwassen CML-CP-patiënten die eerder met twee of meer TKI’s waren behandeld. Zij werden 2:1 gerandomiseerd naar behandeling met asciminib (40 mg, tweemaal per dag) of bosutinib (500 mg, eenmaal per dag). De patiënten moesten een gebrek aan effectiviteit in een eerdere behandellijn hebben doorgemaakt (volgens 2013 European LeukemiaNet aanbevelingen) of intolerant zijn geweest voor hun meest recent gebruikte TKI. De laatste subgroep moest ook BCR-ABL1IS >0,1% vertonen bij de screening. Patiënten met de bekende bosutinib-resistente mutaties T315I en V299L werden uitgesloten van studiedeelname.
Resultaten
Totaal werden 233 patiënten gerandomiseerd om asciminib (n=157) of bosutinib (n=76) te ontvangen. Ten tijde van de data cut-off (januari 2021) continueerde 56,7% van asciminib-behandelde en 22,4% van bosutinib-behandelde patiënten de therapie nog. De meest geziene redenen voor het staken van de behandeling waren een gebrek aan effectiviteit en bijwerkingen.
Tijdens de follow-up van 19,2 maanden bleef het percentage patiënten met een majeure moleculaire respons (MMR) hoger met asciminib ten opzichte van bosutinib (29,3% versus 13,2%). Dit voordeel van asciminib werd gezien in alle therapielijnen. Verder was de cumulatieve MMR-incidentie consistent hoger met asciminib vergeleken met bosutinib (25,0% versus 11,9% na 24 weken, en 33,2% versus 18,6% na 48 weken). Daarnaast behield 96,1% van de patiënten behandeld met asciminib de MMR voor minstens 48 weken, dit was het geval bij 90,0% van patiënten behandeld met bosutinib. Bij de laatste beoordeling was de MMR nog aanwezig bij 60/62 patiënten in asciminib-arm en 17/18 patiënten in de bosutinib-arm. BCR-ABL1IS ≤1%, een bekende voorspeller voor gunstige langetermijnuitkomsten, was op week 48 vaker behaald door asciminib-behandelde patiënten (50,8% versus 33,7%). Verder waren de percentages diepe responsen ook hoger met asciminib; MR4 op week 48 was 10,8% versus 3,9% en MR4.5 was 7,6% en 1,3% voor respectievelijk asciminib en bosutinib. Na 12 maanden had 57,7% van de asciminib-arm nog geen behandelingsfalen meegemaakt, wat in de bosutinib-arm het geval was bij 25,0%. De mediane duur tot het falen van de behandeling was niet bereikt met asciminib en zes maanden met bosutinib.
Het bijwerkingenprofiel van de therapieën was bij deze langere follow-up vergelijkbaar met de primaire analyse. Er werden minder bijwerkingen van graad 3 of hoger gezien met asciminib ten opzichte van bosutinib (54,5% versus 67,1% respectievelijk). Sinds de primaire cut-off zijn er geen patiënten overleden. De meest voorkomende bijwerkingen van enige graad waren bij asciminib trombocytopenie (3,2%) en neutropenie (2,6%) en bij bosutinib waren dit verhoogde ALAT-waarden (5,3%) en neutropenie (3,9%). Minder patiënten in de asciminib-arm (7,1%) staakten de behandeling wegens bijwerkingen dan met bosutinib (25,0%), ook werden hier minder dosisreducties en –interrupties gezien.
Conclusie
Na een follow-upperiode van 19 maanden (circa 4,5 maanden langer dan de primaire analyse) werd gezien dat asciminib voor een duurzaam effectiviteitsvoordeel zorgde bij CML-CP-patiënten Het bijwerkingenprofiel van asciminib was vergelijkbaar met de primaire bevindingen. Deze geüpdatete resultaten ondersteunen daarom de inzet van asciminib als nieuwe behandelingsoptie voor CML-CP-patiënten.
Referentie
Mauro M, et al. Efficacy and Safety Results from Ascembl, a Multicenter, Open-Label, Phase 3 Study of Asciminib, a First-in-Class STAMP Inhibitor, Vs Bosutinib in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase after ≥2 Prior Tyrosine Kinase Inhibitors: Update after 48 Weeks. Gepresenteerd tijdens ASH 2021; abstract 310.
