De eerste STAMP-remmer asciminib is superieur aan bosutinib bij CML-patiënten die eerder behandeld zijn met ten minste twee tyrosinekinaseremmers

De ASCEMBL-studie is de eerste gecontroleerde studie waarin verschillende tyrosinekinaseremmers (‘tyrosine kinase inhibitors’, TKI’s) zijn vergeleken bij patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) die eerder zijn behandeld met ten minste twee TKI’s en hiervoor resistent of intolerant zijn gebleken. In deze studie bleek de eerste STAMP (‘Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket’) -remmer asciminib een statistisch significante en klinisch betekenisvolle superieure effectiviteit te hebben in vergelijking met bosutinib met diepere moleculaire responspercentages en een gunstiger bijwerkingenprofiel.

Achtergrond

De huidige behandelmogelijkheden voor CML-patiënten die resistent of intolerant zijn voor ten minste twee TKI’s zijn gelimiteerd door een middelmatige effectiviteit, bezorgdheid over de bijwerkingen, of beiden. Alleen de tweedegeneratie TKI bosutinib heeft klinische effectiviteit aangetoond bij CML-patiënten die eerder met ten minste twee TKI’s zijn behandeld.

Asciminib heeft in vergelijking met de andere TKI’s een nieuw werkingsmechanisme – het is de eerste STAMP-remmer. Alle andere goedgekeurde TKI’s binden aan de ATP-bindingsplek van het BCR-ABL1-onco-eiwit. In de multicentrische, open-label, fase III ASCEMBL-studie is onderzocht of asciminib een superieure effectiviteit heeft in vergelijking met bosutinib bij CML-patiënten in de chronische fase (CML-CP), die eerder zijn behandeld met ten minste twee andere TKI’s. In deze studie zijn in totaal 223 patiënten gerandomiseerd (2:1) tussen asciminib (40 mg, tweemaaldaags) of bosutinib (500 mg, eenmaaldaags). Patiënten die faalden op bosutinib mochten switchen naar asciminib op oordeel van de onderzoeker. Patiënten met een bekende bosutinibresistente T315I- of V299L-mutatie konden niet deelnemen aan de studie.

Resultaten

In vergelijking met bosutinib staakten minder patiënten behandeld met asciminib hun laatste TKI-behandeling vanwege gebrek aan effectiviteit (60,5% versus 71,1%) en minder patiënten waren behandeld met ≥3 eerdere TKI’s (47,8% versus 60,5%). Ten tijde van data cutoff (25 mei 2020) werd – in vergelijking met bosutinib - een groter deel van de patiënten in de asciminib-arm nog behandeld (61,8% versus 30,3%). De belangrijkste redenen om de behandeling te staken waren een gebrek aan effectiviteit en het optreden van bijwerkingen, welke beiden minder vaak werden waargenomen bij patiënten behandeld met asciminib.

Na een mediane follow-up van 14,9 maanden bereikte de studie zijn primaire eindpunt van een superieure majeure moleculaire respons (‘major molecular respons’, MMR) na 24 weken bij patiënten behandeld met asciminib. Het MMR-percentage na 24 weken was 25,5% bij patiënten behandeld met asciminib in vergelijking met 13,2% bij patiënten behandeld met bosutinib. Dit representeert een statistisch significant behandelverschil – na correctie voor majeure cytogenetische responsstatus (‘major cytogenic response’, MCyR) op baseline – van 12,2% (p=0,029). De mediane duur van de behandeling was 43,3 weken en 29,2 weken voor respectievelijk asciminib en bosutinib. Dit behandelvoordeel van asciminib werd gevonden in alle onderzochte subgroepen, waaronder patiënten die eerder behandeld waren met 3 of meer TKI’s, patiënten die hun eerdere TKI-behandeling staakten door falen van de behandeling en dit voordeel was ook onafhankelijk van de cytogenetische respons op baseline. De kans om een MMR te bereiken was 25,0% bij de patiënten behandeld met asciminib in vergelijking met 11,9% bij de patiënten behandeld met bosutinib. De mediane tijd tot een MMR was 12,7 weken en 14,3 weken met respectievelijk asciminib en bosutinib. Het percentage complete cytogenetische responsen (‘complete cytogenic response’, CCyR) na 24 weken was 40,8% bij de met asciminib behandelde patiënten versus 24,2% bij de met bosutinib behandelde patiënten; een verschil van 17,3% na correctie voor MCyR-status op baseline. Na 24 weken bereikten meer patiënten behandeld met asciminib (10,8% en 8,9%) dan met bosutinib (5,3% en 1,3%) een diepe moleculaire respons met respectievelijk MR4 en MR4.5.

Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 50,6% van de patiënten behandeld met asciminib en bij 60,5% van de patiënten behandeld met bosutinib. In de asciminib-arm overleden 2 patiënten: 1patiënt door een arteriële embolie en 1 patiënt door een ischemische beroerte. In de bosutinib-arm overleed 1 patiënt vanwege sepsis na ziekteprogressie. Bij 5,8% van de patiënten behandeld met asciminib werd de behandeling vanwege bijwerkingen gestaakt; bij de met bosutinib behandelde patiënten was dit percentage 21,1%. Doseringen werden aangepast of onderbroken bij 37,8% en 60,5% van de patiënten behandeld met respectievelijk asciminib en bosutinib vanwege het optreden van bijwerkingen. Bijwerkingen van alle graderingen kwamen voor bij 89,7% en 96,1% van de patiënten behandeld met respectievelijk asciminib en bosutinib. Bijwerkingen van graad ≥3 die het meest voorkwamen waren trombocytopenie (asciminib: 17,3% versus bosutinib: 6,6%), neutropenie (14,7% versus 11,8%), diarree (0% versus 10,5%) en verhoogd alanine aminotransferase (0,6% versus 14,5%). De frequentie van arteriële occlusie was 3,2% met asciminib versus 1,3% met bosutinib.

Conclusies

De ASCEMBL-studie is de eerste gecontroleerde studie waarin verschillende TKI’s zijn vergeleken bij CML-patiënten die resistent of intolerant waren voor een eerdere TKI-behandeling. In deze studie is aangetoond dat asciminib een statistisch significante en klinische betekenisvolle superieure effectiviteit en een gunstiger bijwerkingenprofiel heeft in vergelijking met bosutinib. Zodoende ondersteunen de resultaten van de ASCEMBL-studie het gebruik van asciminib als nieuwe behandeloptie voor CML-patiënten, in het bijzonder patiënten die resistent of intolerant waren voor ten minste twee eerdere TKI’s.

Referentie

Hochhaus A, Boquimpani C, Rea D, et al. Efficacy and Safety Results from ASCEMBL, a Multicenter, Open-Label, Phase 3 Study of Asciminib, a First-in-Class STAMP Inhibitor, vs Bosutinib (BOS) in Patients (Pts) with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Previously Treated with ≥2 Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs). Gepresenteerd tijdens ASH 2020; abstract LBA-4.

Spreker Andreas Hochhaus

Andreas Hochhaus

Dr. Andreas Hochhaus, Klinik für Innere Medizin II, Jena, Duitsland

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven