preheader NTVH

Celgene Banner Celtherapie

Pegcetacoplan is superieur aan eculizumab bij patiënten met paroxismale nachtelijke hemoglobinurie

In de gerandomiseerde, open-label fase III PEGASUS-studie zijn de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van pegcetacoplan vergeleken met eculizumab bij volwassen patiënten met paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH). Met een mediane Hb-toename van 2,37 g/dL was pegcetacoplan superieur aan eculizumab. Behandeling met pegcetacoplan resulteerde verder in transfusieonafhankelijkheid bij 85% van de patiënten in week 16. De effectiviteit van pegcetacoplan bevestigt dat zowel de extravasculaire als intravasculaire hemolyse wordt voorkomen bij PNH-patiënten en dit is dus mogelijk een nieuwe therapeutische behandeloptie voor deze patiënten.

Achtergrond

Bij PNH-patiënten wordt intravasculaire hemolyse (IVH) gemedieerd door het membraanaanvalcomplex, terwijl extravasculaire hemolyse (EVH) wordt gefaciliteerd door C3 opsonisatie. Zowel IVH als EVH kunnen resulteren in anemie met daaraan gerelateerde vermoeidheid, dyspneu en transfusiebehoefte. De C5-remmer eculizumab (ECU) heeft aangetoond IVH te voorkomen, echter had nog steeds 79% van de patiënten anemie en had 36% van de patiënten nog jaarlijks minimaal 1 transfusie nodig vanwege de C3-gemedieerde EVH. Pegcetacoplan (APL-2) is een C3-remmer en heeft zodoende het potentieel zowel IVH als EVH bij PNH-patiënten te controleren.

In de PEGASUS-studie zijn 80 patiënten met een leeftijd van 18 jaar of ouder met een bevestigde PNH-diagnose en Hb-waardes <10,5 g/dL (ondanks behandeling met ECU voor 3 maanden of langer) geïncludeerd. Verder hadden geïncludeerde patiënten een reticulocytenwaarde boven de normaalwaarde en dienden de bloedplaatjeswaarde en het neutrofielenaantal respectievelijk hoger te zijn dan 50 x109/L en 0,5 x109/L. Alle patiënten voltooiden een 4-weekse ‘run-in’-periode met pegcetacoplan plus ECU voordat ze 1:1 gerandomiseerd werden tussen monotherapie met pegcetacoplan (n=41, 1.080 mg subcutaan, 2 maal per week) of ECU (n=39, in de huidige dosis). Het primaire eindpunt van de studie was verandering van Hb-waarde ten opzichte van de start van de behandeling in week 16. Na week 16 werden patiënten in de ECU-arm ook behandeld met pegcetacoplan na een periode van ECU-pegcetacoplan combinatiebehandeling en continueerden alle patiënten een verdere 32-weken open-label pegcetacoplan-periode. Zowel de klinische als demografische karakteristieken waren op baseline goed gebalanceerd tussen beide studie-armen met een mediane Hb-waarde van 8,7 g/dL bij aanvang van de studie.

Resultaten

Wanneer gekeken naar de verandering in de Hb-waarde in week 16, bleek pegcetacoplan superieur aan ECU met een aangepast behandelverschil van 3,84 g/dL (p<0,0001). De mediane verandering in week 16 bij de patiënten behandeld met pegcetacoplan was 2,37 g/dL en -1,47 g/dL met ECU. Dit effect was vergelijkbaar bij patiënten die minder dan 4 transfusies hadden gehad of ten minste 4 transfusies. Transfusieonafhankelijkheid werd bereikt door 85% van de patiënten behandeld met pegcetacoplan in vergelijking met 15% van de patiënten behandeld met ECU. Dit komt overeen met een aangepast risicoverschil van 63% (95% BI: 48-77%) en toont duidelijk non-inferioriteit aan. Non-inferioriteit werd ook gezien ten aanzien van het reticulocytenaantal, dat afnam bij de patiënten behandeld met pegcetacoplan en licht toenam bij de patiënten behandeld met ECU (respectievelijke gemiddelde veranderingen van -136 en 28 x 109/L). De gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline in waardes van lactaat dehydrogenase (LDH) waren respectievelijk -15 en -10 U/L.

De ‘Functional Assessment of Chronic Illness Therapy fatigue’ (FACIT-f)-score nam toe bij de patiënten behandeld met pegcetacoplan (+9.2) en af bij de patiënten behandeld met ECU (-2.7).

Aangezien de verandering in LDH niet voldeed aan de niet-inferioriteitscriteria, werden de veranderingen in de FACIT-f-score niet getest voor non-inferioriteit vanwege het vooraf bepaalde hiërarchische testprotocol. Normalisatie van de hematologische markers Hb, reticulocyten en LDH kwam voor bij respectievelijk 34%, 78% en 70,7% van de patiënten behandeld met pegcetacoplan in vergelijking met 0%, 2,6% en 15,4% bij de patiënten behandeld met ECU. Verder werd een klinisch zinvolle verbetering van de FACIT-f-score (≥3 punten ten opzichte van baseline) in week 16 gerapporteerd door 73,2% van de patiënten behandeld met pegcetacoplan, terwijl dit bij geen enkele patiënt behandeld met ECU het geval was. Ook was er minder C3 aanwezig op rode bloedcellen (-17,9% C3d-positieve type II + III PNH rode bloedcellen) en was de PNH-kloongrootte toegenomen (+27,7% type II + III PNH rode bloedcellen) bij de patiënten behandeld met pegcetacoplan. Er werden slechts kleine veranderingen in deze waardes waargenomen bij de patiënten behandeld met ECU (respectievelijk -3,2% en -9,7%).

Bijwerkingen werden gerapporteerd door 87,8% van de patiënten behandeld met pegcetacoplan en 87,2% van de patiënten behandeld met ECU; de percentages ernstige bijwerkingen waren respectievelijk 17,1% en 15,4%. De meeste bijwerkingen waren mild. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren injectieplaatsreacties (pegcetacoplan: 36,6%; ECU: 2,6%), diarree (respectievelijk 22,0% en 2,6%) en infecties (29,3% versus 25,6%). In week 16 werd bij 4 (9,8%) van de patiënten behandeld met pegcetacoplan hemolyse gerapporteerd in vergelijking met 9 (23,1%) van de patiënten behandeld met ECU. Bij 3 patiënten werd de behandeling met pegcetacoplan gestaakt.

Conclusie

In deze fase III-studie bij PNH-patiënten liet pegcetacoplan superioriteit zien ten opzichte van ECU met betrekking tot de verbetering van Hb-waardes in week 16. Ook verbeterde pegcetacoplan hematologische en klinische uitkomsten in week 16 waarbij de meeste patiënten transfusieonafhankelijk waren. Het bijwerkingenprofiel van pegcetacoplan is vergelijkbaar met die van ECU.

Referentie

Hilllmen P, Szer J, Weitz I, et al. Results of the PEGASUS phase III randomized trial demonstrating superiority of the C3 inhibitor, pegcetacoplan, compared to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Gepresenteerd tijdens EHA 2020, Abstract S192.

Spreker Peter Hillmen

Peter Hillmen

Dr. Peter Hillmen, Department of Haematology, St James’s University Hospital, Leeds, Verenigd Koninkrijk

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven