preheader NTVH

header website

Ibrutinib is superieur aan chemo-immuuntherapie bij oudere patiënten met chronische lymfatische leukemie

Resultaten van een fase III-studie, gepresenteerd tijdens het ‘Presidential symposium’ van ASH 2018, lieten zien dat bij oudere patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) sprake is van minder ziekteprogressie indien zij worden behandeld met ibrutinib in vergelijking met de combinatie van bendamustine en rituximab. Bovendien leidde de toevoeging van rituximab aan ibrutinib niet tot betere resultaten dan ibrutinib alleen. Hiermee wordt ibrutinib de nieuwe standaardbehandeling voor oudere patiënten met CLL.

Chemotherapie in combinatie met immuuntherapie (CIT) is de gouden standaard voor de behandeling van CLL sinds in studies werd aangetoond dat de toevoeging van een anti-CD20-antilichaam aan chemotherapie zorgde voor een langere overleving. Bij jongere, fitte patiënten bestaat deze CIT-behandeling veelal uit fludarabine-cyclofosfamide en rituximab (FCR), terwijl bij oudere patiënten (>65 jaar) de combinatie bendamustine met rituximab de standaard is. Sinds 2016 is de Bruton’s tyrosinekinase (Btk)-remmer ibrutinib goedgekeurd door zowel de FDA als de EMA voor toepassing bij behandelingsnaïeve CLL-patiënten. Ibrutinib is echter alleen vergeleken met chlorambucil, welke een relatief ineffectieve behandeling is. Het was nog niet direct vergeleken met een agressievere CIT-behandeling. Daarbij is de combinatie van ibrutinib met rituximab in deze setting nog niet prospectief onderzocht in een fase III-studie. De Alliance North American Intergroup Study A041202 fase III-studie probeerde een antwoord te vinden op deze belangrijke klinische vragen.<

In de studie werden 547 patiënten van 65 jaar of ouder met niet eerder behandelde symptomatische CLL gerandomiseerd toegewezen aan arm A: bendamustine (90 mg/m2 op dag 1 en 2 van elke 28-daagse cyclus) plus rituximab (373 mg/m2 op dag 0 van cyclus 1 gevolgd door 500 mg/m2 op dag 1 van cycli 2 t/m 6), arm B: ibrutinib (dagelijks 420 mg tot aan ziekteprogressie), of arm C: ibrutinib (dagelijks 420 mg tot aan ziekteprogressie) plus rituximab (375 mg/m2 wekelijks voor 4 weken vanaf dag 1 van cyclus 2 en vervolgens op dag 1 van cycli 3 t/m 6). Primair eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS). De mediane leeftijd van de patiënten in deze studie was 71 jaar (oudste deelnemer 89), 67% was man en 97% had een ECOG-performancestatus van 0-1. Mediaan aantal leukocyten was 82x103/μl, bij 6% van de patiënten was sprake van del(17p) en bij 19% van del (11q). Vierenvijftig procent had hoog-risico RAI-stadiëring (stadium III/IV), 10% had een TP53-mutatie en IGHV was niet gemuteerd bij 61% van de patiënten.

De PFS was significant langer in arm B met alleen ibrutinib in vergelijking met arm A met bendamustine en rituximab (mediaan niet bereikt versus 41 maanden; HR [95%-BI] 0,37 [0,25-0,56]). Ook in arm C werd de mediane PFS niet bereikt (arm C versus arm A: HR 0,41; p<0,0001). Geschatte PFS na 2 jaar was voor respectievelijk arm A, B en C 74%, 87% en 88%. Hiermee waren beide onderzoeksarmen met ibrutinib superieur aan de arm met de CIT-behandeling. De toevoeging van rituximab aan de behandeling met ibrutinib leidde niet tot betere resultaten dan met ibrutinib alleen. Subgroepanalyse liet zien dat het voordeel van ibrutinib ten opzichte van bendamustine-rituximab in alle onderzochte subgroepen gevonden werd, maar het grootst was bij patiënten met slechtere prognostische factoren, zoals hoog-risico RAI-ziekte (HR 0,33 [95%-BI 0,18-0,60]) en patiënten met del(17p) of del(11q) (HR 0,26 [95%-BI 0,12-0,56]). Er werd geen verschil gevonden in algehele overleving tussen de 3 groepen na 2 jaar. Daarbij moet gezegd worden dat cross-over mogelijk was voor patiënten van arm A naar arm B indien sprake was van ziekteprogressie. Over het algemeen reageerden patiënten op alle drie behandelregimes goed, met een algeheel responspercentage van 81%, 94% en 93% in respectievelijk arm A, B en C.

Vergeleken met de CIT-behandeling was het bijwerkingenprofiel van ibrutinib geassocieerd met minder hematologische toxiciteit (41% versus 61%). Dit was vooral het geval voor neutropenie (15% versus 40%). De incidentie van niet-hematologische toxiciteit was iets hoger bij ibrutinib vergeleken met bendamustine-rituximab met 74% versus 63%. Met name een hogere incidentie van atriumfibrilleren (9% versus 3%) en hypertensie (29% versus 15%) zijn reden tot extra waakzaamheid bij het gebruik van ibrutinib bij alle oudere patiënten.

Samengevat waren ibrutinib en ibrutinib in combinatie met rituximab significant effectiever dan bendamustine-rituximab als eerstelijnsbehandeling bij oudere CLL-patiënten. De toevoeging van rituximab aan ibrutinib leidt niet tot betere resultaten. Btk-remming met ibrutinib was niet zonder significante toxiciteit bij oudere patiënten, waardoor extra monitoring vereist is. In die zin verdienen strategieën om behandeling te staken aandacht.

 

Referentie

J. Woyach, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib alone or in combination with rituximab produces superior progression free survival (PFS) compared with bendamustine plus rituximab in untreated older patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): results of Alliance North American Intergroup Study A041202. Gepresenteerd tijdens ASH 2018; Abstract 6.

Spreker Jennifer Woyach

Woyach

Jennifer A. Woyach, MD, The Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus, OH, VS

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven