Selinexor, bortezomib en dexamethason bij patiënten met eerder behandelde multipel myeloom (BOSTON-studie)

De resultaten van de BOSTON-studie toonden een significante verbetering aan in de mediane progressievrije overleving wanneer selinexor werd gecombineerd met bortezomib en dexamethason (SVd) ten opzichte van bortezomib en dexamethason (Vd) alleen, bij patiënten met multipel myeloom die 1-3 eerdere lijnen van behandeling ontvingen.¹ Tijdens EHA 2023 werd een tweetal analyses gepresenteerd op basis van een langere follow-up van de BOSTON studie. Hierbij werd specifiek gekeken naar de invloed van voorgaande behandelingen, in het bijzonder de refractair status voor lenalidomide, op de effectiviteit en veiligheid van SVd.^2,3

Toenemend gebruik van daratumumab, lenalidomide en dexamethason (DRd) in de eerstelijnsbehandeling voor multipel myeloom (MM) heeft geleid tot een toegenomen aantal patiënten dat proteasoomremmer (PI)-naïef is bij het eerste recidief. Bij MM-patiënten met een PI-naïef recidief wordt volgens de ESMO-richtlijnen het gebruik van een op PI gebaseerde combinatie aanbevolen.⁴ De combinatie SVd (selinexor, bortezomib en dexamethason) is geïndiceerd voor recidief en refractaire MM (RRMM) bij volwassenen die ten minste één eerdere behandeling kregen.

Studieopzet

In de BOSTON-studie werden patiënten met RRMM en 1-3 voorafgaande therapieën (waaronder bortezomib, carfilzomib, ixazomib, daratumumab, lenalidomide of pomalidomide) gerandomiseerd naar SVd (selinexor 100 mg eenmaal per week, bortezomib 1,3 mg/m² eenmaal per week en dexamethason 20 mg tweemaal per week) of standaard Vd, tweemaal per week. Gestratificeerde effectiviteits- en veiligheidsanalyses werden uitgevoerd op basis van wel of geen eerdere behandeling met een PI-remmer, en op basis van het aantal voorafgaande behandelingen. Voor de uitkomsten op basis van gevoeligheidsstatus voor lenalidomide (LEN) werd post-hoc gestratificeerd en werd gekeken naar de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS), algehele overleving (‘overall survival’, OS), responspercentages en de veiligheid.

Resultaten

Van de 402 patiënten ontvingen 198 patiënten 1 eerdere behandellijn (‘line of treatment’, LOT) (SVd=99; Vd=99; met mediane leeftijden van respectievelijk 67 en 69 jaar). 95 patiënten waren PI-naïef (SVd=47; Vd=48; met mediane leeftijden van respectievelijk 68 en 67,5 jaar) en 123 patiënten waren niet eerder blootgesteld aan bortezomib (SVd=61; Vd=62; met een mediane leeftijd van 68 jaar in beide armen). Bij patiënten die niet eerder met bortezomib werden behandeld bedroeg de mediane PFS (mPFS) in de SVd arm 29,5 maanden (versus 9,7 voor de Vd arm). Bij patiënten met 1 eerdere LOT bedroeg de mPFS 21,0 maanden (versus 10,7 maanden voor de Vd arm) (HR [95%-BI]: 0,62 [0,41-0,95]; tweezijdige p=0,028; zie key slides 1 + 2).  Het algehele responspercentage (‘overall response rate’, ORR) en de percentages zeer goede partiële respons (‘very good partial response’, VGPR) of beter waren in alle subgroepen met SVd hoger dan met Vd. De meest voorkomende (≥25%) behandelingsgerelateerde bijwerkingen met SVd versus Vd bij patiënten met 1 eerdere LOT waren trombocytopenie (61,6% vs. 28,6%), misselijkheid (52,5% vs. 11,2%), vermoeidheid (45,4% vs. 17,3%), perifere neuropathie (38,4% vs. 52,0%), diarree (34,3% vs. 24,5%) en anemie (30,3% vs. 26,5%). De bevindingen met betrekking tot de veiligheid waren vergelijkbaar bij de PI naïeve en bortezomib naïeve subgroepen.

Van de 402 patiënten werden 106 patiënten aangemerkt als LEN-refractair (SVd=53, Vd=53). 16/53 (30,2%) patiënten in de SVd-arm waren LEN-refractair na 1 eerdere LOT en 69,8% na 2 of meer LOT’s. In de Vd-groep was 26,4% LEN-refractair na 1 eerdere LOT en 73,6% na 2 of meer LOT’s. De mediane PFS bedroeg 10,2 maanden (95%-BI: 5,8-NB) met SVd versus 7,1 maanden (95%-BI: 3,5-9,8) met Vd (HR [95%-BI]: 0,52 [0,31-0,88]; tweezijdige p=0,012). De mediane OS in de groep patiënten met LEN-refractaire multipel myeloom was 26,7 maanden (95%-BI: 19,9-NB) met SVd versus 18,6 maanden (95%-BI: 13,9-29,0) met Vd. Dit leidde tot een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering in OS (HR [95%-BI]: 0,53 [0,30-0,95]; tweezijdige p=0,03). De responspercentages voor SVd en Vd waren respectievelijk 67,9% vs. 47,2% voor ORR en 35,8% vs. 24,5% voor VGPR of beter. De meest voorkomende (≥25%) behandelingsgerelateerde bijwerkingen met SVd versus Vd in 105 LEN-refractaire patiënten in de veiligheidspopulatie waren trombocytopenie (71,7% vs. 40,4%), misselijkheid (50,9% vs. 11,5%), vermoeidheid (45,3% vs. 21,1%), diarree (43,4% vs. 19,2%), anemie (39,6% vs. 25,0%) en perifere neuropathie (30,2% vs. 38,5%).

Conclusie

Gestratificeerde subgroepgegevens van een langere follow-up in de BOSTON-studie bevestigen het PFS-voordeel van SVd ten opzichte van Vd bij patiënten zonder eerdere blootstelling aan een PI of bortezomib en bij patiënten die 1 eerdere LOT hebben gekregen. Er is een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering van de mediane PFS van circa 20 maanden van SVd ten opzichte van Vd bij RRMM-patiënten die niet eerder aan PI en bortezomib waren blootgesteld. Ook is er een significante verbetering van de PFS van circa 10 maanden bij patiënten met 1 eerdere LOT. Deze resultaten, in combinatie met een over het algemeen beheersbaar bijwerkingenprofiel, benadrukken volgens de onderzoekers de synergie tussen selinexor en bortezomib en het belang van een dubbele omschakeling in werkingsmechanisme (een dubbele ‘class switch’), waardoor het gebruik van SVd verder wordt ondersteund bij PI-naïeve en bortezomib-naïeve RRMM-patiënten, en bij patiënten met een eerste recidief. Daarnaast tonen de subgroepgegevens van de BOSTON-studie bij LEN-refractaire RRMM-patiënten een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering in OS en PFS en een hogere ORR en VGPR of beter met SVd ten opzichte van Vd. Het veiligheidsprofiel in de subgroepen was vergelijkbaar met dat wat werd waargenomen in de totale patiëntenpopulatie van de BOSTON-studie. Een statistisch significante verlaging van het risico op overlijden van 47% met SVd ten opzichte van Vd toont het voordeel van een behandeling op basis van twee geneesmiddelen met verschillende werkingsmechanismen in deze moeilijk te behandelen populatie van LEN-refractaire RRMM-patiënten.

Referenties

1. Grosicki S, Simonova M, Spicka I, et al. Once-per-week selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus twice-per-week bortezomib and dexamethasone in patients with multiple myeloma (BOSTON): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2020; 396 (10262): 1563-73.
2. Mateos MV, Engelhardt M, Leleu X, et al. Selinexor, bortezomib, and dexamethasone in patients with previously treated multiple myeloma: updated results of Boston trial by prior therapies. Gepresenteerd tijdens EHA2023; abstract P917.
3. Mateos MV, Engelhardt M, Leleu X, et al. Efficacy, survival and safety of selinexor, bortezomib and dexamethasone (SVd) in patients with lenalidomide-refractory multiple myeloma: subgroup data from the Boston trial. Gepresenteerd tijdens EHA2023; abstract P886.
4. Dimopoulos MA, Moreau P, Terpos E, et al. Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2021;32(3):309-322.

Dit artikel is mogelijk gemaakt dankzij een bijdrage van Stemline – a Menarini Group Company
EU-MED-EU-220623
SMPC Nexpovo