Ibrutinib plus bendamustine-rituximab bij behandelnaïef mantelcellymfoom
Resultaten van de fase III-studie SHINE laten zien dat ibrutinib in combinatie met bendamustine plus rituximab, en rituximab onderhoudsbehandeling een effectieve eerstelijnsbehandeling is voor patiënten met mantelcellymfoom die 65 jaar of ouder zijn en derhalve niet geschikt worden geacht voor autologe stamceltransplantatie.
Mantelcellymfoom (MCL) is een rijpcellig B-cellymfoom. De meeste patiënten met MCL zijn ouder en worden niet geschikt geacht voor agressieve behandelingen of autologe stamceltransplantatie. Dit zorgt bij deze groep patiënten voor suboptimale klinische uitkomsten. De huidige richtlijnen bevelen minder agressieve eerstelijnsbehandelingen aan bij oudere patiënten, zoals bendamustine plus rituximab (BR). R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison) of VR-CP (bortezomib, rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison). Van deze combinaties wordt BR het meest ingezet in de eerste lijn bij MCL. Dit is vooral ingegeven door een aantal klinische studies die duiden op een langere progressievrije overleving (‘progression-free survival’,PFS) bij BR in vergelijking met R-CHOP. Twee observationele studies lieten bovendien zien dat er een additioneel voordeel voor PFS en algehele overleving (‘overall survival’, OS) was bij onderhoudsbehandeling met rituximab na inductietherapie met BR. Ibrutinib, een orale Bruton’s tyrosinekinaseremmer, heeft inmiddels bij patiënten met recidief of refractair MCL zijn waarde laten zien, met name wanneer het wordt gebruikt bij een eerste recidief. Naar aanleiding daarvan werd in de gerandomiseerde, dubbelblinde, fase III-studie SHINE de combinatie van ibrutinib met BR en R-onderhoudsbehandeling onderzocht bij oudere patiënten met niet eerder behandelde MCL.
Studieopzet
SHINE wees 523 patiënten van 65 jaar of ouder gerandomiseerd (1:1) toe aan eenmaal daags ibrutinib (560 mg, oraal) of placebo tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Daarnaast werden alle patiënten behandeld met 6 cycli bendamustine (90 mg/m2 lichaamsoppervlak) en rituximab (373 mg/m2). Patiënten met een complete of partiële respons kregen rituximab onderhoudsbehandeling, elke 8 weken voor maximaal 12 keer. Het primaire eindpunt van de studie was PFS. OS en veiligheid waren belangrijke secundaire eindpunten.
Resultaten
De mediane leeftijd van de patiënten in de studie was 71 jaar, waarbij circa 30% ouder was dan 75. Op het moment van data cutoff voor deze analyse was de mediane follow-up 84,7 maanden. In de ibrutinib-groep ontvingen 209 patiënten (80,7%) alle 6 inductiecycli met BR, en ontvingen 206 patiënten (78,9) minimaal 1 cyclus R-onderhoudstherapie. De mediane behandelduur was 24,1 maanden met ibrutinib en 34,1 maanden met placebo. Ten tijde van de analyse hadden 220 patiënten (84,3%) in de ibrutinib-arm en 201 patiënten (76,7) met placebo al hun studiebehandelingen gestaakt. De meest voorkomende redenen voor het staken van de behandelingen waren bijwerkingen (ibrutinib: 39,5%, placebo: 24,0%) en ziekteprogressie/recidief (ibrutinib: 10,7%, placebo 34,7%).
De PFS in de experimentele arm was significant beter dan in de controlearm; de mediane PFS was 80,6 maanden met ibrutinib en 52,9 maanden met placebo (p=0,011). Dit PFS-voordeel was onafhankelijk van leeftijd, geslacht, ECOG performance status en tumorgrootte. Ook bij patiënten met blastoïde/pleiomorfe histologie en met TP53-mutatie leidde de toevoeging van ibrutinib tot een klinische relevante verlenging van de mediane PFS. Een uitzonding was de subgroep met een hoog-risico (MIPI-score 6-11) bij aanvang van de studie. Bij hen werd geen voordeel gezien bij toevoeging van ibrutinib. Het objectieve responspercentage was vergelijkbaar in beide armen (89,7% versus 88,5%). De tijd tot de volgende behandeling was significant langer bij patiënten die ibrutinib kregen, vergeleken met de controlegroep (mediaan niet bereikt versus 92 maanden; HR [95%-BI]: 0,48 [0,34-0,66]). De resultaten voor OS waren ten tijde van analyse nog niet matuur.
Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 81,5% van de patiënten in de ibrutinibgroep, en bij 77,3% van de patiënten behandeld met placebo. De meest voorkomende bijwerkingen graad ≥ 3 waren neutropenie (47,1% versus 48,1%), pneumonie (20,1% versus 14,2%), lymfopenie (16,2% versus 11,9%) en anemie (15,4% versus 8,8%). De incidentie van atriumfibrilleren – een te verwachten bijwerking met BTK-remmers – was hoger met ibrutinib (13,9%) dan in de placebogroep (6,5%). Hypertensie, atralgie en majeure hemorragische beroerten kwamen gedurende de gehele follow-up in beide armen even vaak voor.
Conclusie
Het toevoegen van ibrutinib aan standaard chemo-immuuntherapie verlengt de PFS significant bij niet eerder behandelde MCL-patiënten die niet in aanmerking komen voor agressievere behandelingen. Bovendien verhoogde ibrutinib het percentage complete responsen en verlengde het de tijd tot een volgende behandeling. Het bijwerkingenprofiel van de combinatiebehandeling kwam overeen met wat bekend is van de individuele middelen. De OS-data laten nog op zich wachten.
Referentie
M. Wang, et al. Primary results from the phase III SHINE study of ibrutinib in combination with bendamustine-rituximab and R maintenance as a first line treatment for older patients with mantle cell lymphoma. Gepresenteerd tijdens EHA 2022; abstract S209.
