preheader NTVH

Celgene Banner Celtherapie

Significante vertraging van ziekteprogressie door toevoeging van isatuximab aan carfilzomib en dexamethason bij RRMM-patiënten

In de fase III IKEMA-studie is onderzocht of toevoeging van isatuximab (Isa) aan carfilzomib en dexamethason (Kd) een klinisch voordeel geeft bij patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom (RRMM). De resultaten van deze studie, gepresenteerd tijden EHA 2020, lieten zien dat toevoeging van dit anti-CD38-antilichaam aan Kd inderdaad resulteerde in een statistisch significante verbetering van de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS). Patiënten die behandeld werden met Isa-Kd hadden een risicoreductie van 47% op ziekteprogressie of overlijden in vergelijking met patiënten behandeld met alleen Kd. Dit PFS-voordeel werd gezien in meerdere subgroepen en ook was de Isa-Kd-combinatie geassocieerd met een hoog percentage goede responsen, waarbij 30% van de patiënten geen signalen van minimale restziekte (‘minimal residual disease’ MRD) meer had.

Achtergrond

Hoewel de behandelmogelijkheden voor RRMM-patiënten de afgelopen jaren sterk zijn verbeterd, zijn relapsen onvermijdelijk en zijn additionele effectieve behandelmogelijkheden nog steeds nodig. Isa is een monoklonaal antilichaam gericht tegen een specifiek epitoop op CD38. Dit middel is goedgekeurd door de EMA in combinatie met pomalidomide en lagedosis dexamethason (d) als behandeling bij volwassen RRMM-patiënten die eerder zijn behandeld met ten minste 2 behandellijnen, waaronder lenalidomide en een proteasoomremmer en bij wie ziekteprogressie werd aangetoond op de laatste behandeling.

In de fase III IKEMA-studie zijn 302 RRMM-patiënten die eerder zijn behandeld met 1-3 eerdere therapieën 3:2 gerandomiseerd naar Isa-Kd of alleen Kd. De dosering van Isa bij patiënten in de Isa-Kd arm was wekelijks 10 mg/kg in de eerste cyclus, gevolgd door een dosering van eenmaal per twee weken. De dosering van carfilzomib was 56 mg/m2 op dag 1, 2, 8, 9, 15, en 16; en 20 mg/m2 op dag 1 en 2 van de eerste cyclus. De dosering van dexamethason was 20 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, en 23 in 28-daagse cycli. De behandeling werd gegeven tot ziekteprogressie optrad en werd gestaakt bij onacceptabele bijwerkingen of wanneer een patiënt hier de voorkeur aan gaf.

Resultaten

De patiëntkarakteristieken waren goed gebalanceerd tussen beide armen met een mediane leeftijd van 64 jaar, waarbij ongeveer 10% van de patiënten ouder was dan 75 jaar. Ongeveer een kwart van de patiënten had een hoog cytogenetisch risico bij aanvang van de studie. Een eerdere behandeling bestond uit een proteasoomremmer en immuunmodulatoire middelen bij respectievelijk 90% en 78% van de patiënten en circa een derde van de patiënten was refractair voor lenalidomide.

Na een mediane follow-up van 20,7 maanden, staakten 37,4% van de patiënten in de Isa-Kd-arm de behandeling en 53,7% van de patiënten in de Kd-arm vanwege progressie of toxiciteit. Ten tijde van de interimanalyse was de mediane PFS nog niet bereikt in de Isa-Kd-arm en was dit 19,1 maanden met Kd (HR [99% BI]: 0,531 [0,318-0,889], p=0,0007). Dit is een statistisch significante reductie van 47% van het risico op progressie of overlijden met Isa-Kd in vergelijking met alleen Kd. Dit behandeleffect van Isa-Kd werd gezien in alle subgroepen.

Het percentage patiënten met een partiële respons of beter was vergelijkbaar bij beide middelen; 86,6% met Isa-Kd en 82,8% met Kd (p=0,19). De diepte van de responsen was echter beter bij de patiënten behandeld met Isa-Kd, waar 72,6% van de patiënten een zeer goede partiële respons of beter had tegenover 56,1% in de Kd-arm (p=0,0011). Het percentage complete responsen was 39,7% met Isa-Kd en 27,6% met alleen Kd. Het percentage patiënten dat MRD-negatief (10-5) was in de ‘intention to treat’ populatie was 29,6% in de Isa-Kd-arm in vergelijking met 13,0% in de Kd-arm (beschrijvende p=0,0004). Behandeling met Isa-Kd resulteerde verder in een opmerkelijk vertraging in tijd tot de volgende behandeling (HR [95% BI]: 0,566 [0,380-0,841]). Data over algehele overleving waren nog niet matuur ten tijde van deze analyse en er konden nog geen verschillen worden waargenomen (17,3% van de patiënten behandeld met Isa-Kd was overleden versus 20,3% met Kd). De mediane behandelduur was langer in de Isa-Kd-arm (80,0 weken) in vergelijking met de Kd-arm (61,4 weken) en de relatief hoge dosisintensiteit van zowel Isa (94,27%) als carfilzomib (91,18%) in de Isa-Kd-arm liet de haalbaarheid zien van deze combinatie.

Ondanks een verhoogd percentage behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad ≥3 (76,8% versus 67,2%), verhoogde de toevoeging van Isa aan Kd niet de mortaliteit (3,4% versus 3,3%) en de incidentie van het aantal ernstige bijwerkingen (59,3% versus 57,4%). Verder was het percentage bijwerkingen resulterend in het definitief staken van de behandeling niet verhoogd (8,5% versus 13,9%). Behandeling met Isa-Kd had een beheersbaar bijwerkingenprofiel en er werden geen nieuwe bijwerkingen waargenomen. Infusiereacties werden gerapporteerd door 44,6% van de patiënten; deze kwamen met name voor tijdens de eerste infusie en waren meestal van graad 1-2 (slechts 1 patiënt had een graad ≥3 infusie-gerelateerde reactie).

Conclusie

Toevoeging van Isa aan Kd resulteerde in een statistisch significante verbetering van de PFS met een consistent voordeel over de subgroepen, waaronder patiënten met lastig te behandelen RRMM zoals oudere patiënten, patiënten met een hoogrisico cytogenetisch risicoprofiel en patiënten met nierproblemen. De combinatie Isa-Kd was geassocieerd met een hoger percentage diepe responsen in vergelijking met alleen Kd. Het tripletregimen had een verdraagzaam bijwerkingenprofiel en een gunstig risico/voordeel voor RRMM-patiënten. De onderzoekers concludeerden zodoende dat Isa-Kd een nieuwe behandeloptie is voor RRMM-patiënten.

Referentie

Moreau P, Dimopoulos MA, Mikhael J, et al. Isatuximab plus carfilzomib and dexamethasone vs carfilzomib and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (IKEMA): interim analysis of a phase 3, randomized, open-label study. Gepresenteerd tijdens EHA 2020; Abstract LBA2603.

Spreker Philippe Moreau

Philippe Moreau

Prof. dr. Philippe Moreau, Department of Hematology, University Hospital Hôtel-Dieu, Nantes, Frankrijk

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven