Vosaroxine toegevoegd aan cytarabine verbetert overleving van AML-patiënten
Resultaten van de fase III VALOR-studie laten zien dat een behandeling met de combinatie vosaroxine en cytarabine is geassocieerd met een (niet-significante) verlenging van de totale overleving (OS) vergeleken met alleen cytarabine bij patiënten met recidiverende of therapieresistente acute myeloïde leukemie (AML). Het toevoegen van vosaroxine aan cytarabine verdubbelde bovendien bijna het percentage complete responsen ten opzichte van alleen cytarabine. Het voordeel van vosaroxine was interessant genoeg vooral zichtbaar bij oudere patiënten. Bij deze patiënten nam de toxiciteit weliswaar toe, maar deze was te behandelen.
De VALOR-studie is een van de grootste studies die tot nog zijn uitgevoerd in deze setting. Het OS-voordeel werd bevestigd met behulp van een robuuste sensitiviteitsanalyse. Al met al ondersteunen deze resultaten het gebruik van de combinatie als een nieuwe mogelijkheid voor de salvagebehandeling van patiënten met recidiverende/refractaire AML. De behandelingsopties voor deze patiëntengroep zijn schaars, ondanks 40 jaar intensief klinisch onderzoek. Het chemotherapeuticum cytarabine wordt al gebruikt sinds de jaren 60 van de vorige eeuw, zowel alleen als in combinatie met andere middelen in de behandeling van aggressieve AML. Cytarabine bevattende therapie is echter geassocieerd met aanzienlijke toxiciteit en is bij veel patiënten niet effectief.
Vosaroxine is een ‘first-in-class’ antitumor quinolon-derivaat met activiteit tegen AML. Preklinische data laten zien dat vosaroxine minimaal wordt gemetaboliseerd, P-glycoproteïnereceptor-gemedieerde efflux vermijdt en actief is onafhankelijk van de p53-status. De VALOR-studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie die de combinatie van vosaroxine en cytarabine vergelijkt met placebo plus cytarabine bij 711 patiënten met recidiverende/refractaire AML. Patiënten hadden refractaire ziekte (persisterende ziekte na inductie, of eerste complete remissie (CR) korter dan 90 dagen) of hadden een eerste recidief (vroeg recidief: eerste CR van 90 dagen tot 12 maanden; laat recidief: eerste CR van 12-24 maanden). Geïncludeerde patiënten hadden eerder 1-2 cycli inductiechemotherapie ontvangen, waaronder minimaal 1 cyclus met anthracycline en cytarabine. Zij werden gerandomiseerd tussen een behandeling met cytarabine (1 g/m2 intraveneuze infusie (iv) gedurende 2 uur op dag 1-5) plus ofwel vosaroxine (90 mg/m2 iv gedurende 10 min op dag 1 en 4; 70 mg/m2 in de daaropvolgende cycli; n=356) of placebo (n=355). De patiënten kregen maximaal 2 inductie- en 2 consolidatiecycli toegediend.
Ten tijde van de laatste analyse hadden patiënten in de vosaroxine-arm een niet-significant langere OS dan patiënten in de placebo-arm (7,5 versus 6,1 maanden; p=0,06). Het verschil in OS was echter wel significant wanneer de patiënten die een transplantatie hadden ondergaan, werden geëxcludeerd van de analyse (7,0 maanden met vosaroxine/cytarabine versus 5,3 maanden met placebo/cytarabine; HR [95%-BI] 0,81 [0,67-0,97]; p=0,02). In totaal onderging 29,5% van de patiënten een allogene stamceltransplantatie; transplantatiepercentages waren vergelijkbaar tussen beide armen (30,1% met vosaroxine en 29,0% met placebo). Een analyse van vooraf gedefinieerde subgroepen toonde aan dat het OS-voordeel het grootst was voor patiënten van 60 jaar of ouder (7,1 versus 5,0 maanden; HR 0,75; p=0,003) en bij patiënten met een vroeg recidief (6,7 versus 5,2 maanden; HR 0,77; p=0,04). Patiënten die vosaroxine/cytarabine kregen, hadden een grotere kans om een CR te bereiken dan patiënten op placebo/cytarabine (30,1% versus 16,3%; p<0,0001). Het percentage mortaliteit als gevolg van elke oorzaak op dag 30 en 60 was vergelijkbaar in beide armen met respectievelijk 7,9% en 19,7% in de vosaroxine/cytarabine-arm en respectievelijk 6,7% en 19,4% met placebo/cytarabine.
De meest voorkomende bijwerkingen in beide armen waren febriele neutropenie (11,3% met vosaroxine/cytarabine en 7,4% met placebo/cytarabine), sepsis (8,7% en 4,3%), pneumonie (7,6% en 4,9%), bacteriëmie (8,5% en 2,9%) en stomatitis (3,4% en 1,4%). Concluderende stellen de auteurs dat het toevoegen van vosaroxine aan cytarabine voor patiënten met recidiverende/refractaire AML tot een langere OS en hogere CR-percentages leidt ten opzichte van alleen cytarabine zonder de vroege mortaliteit te verhogen. Het algemene klinische voordeel geassocieerd met vosaroxine wordt mogelijk onderschat in de primaire OS-analyse, aldus de auteurs, als gevolg van een misleidend effect van de hoge transplantatiepercentages. Dit is een bekende methodologische beperking van AML-studies. De toxiciteit van de vosaroxine bevattende behandeling is acceptabel.
Referentie
Ravandi F, Ritchie E, Sayar, H, et al. Improved Survival in Patients with First Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML) Treated with Vosaroxin Plus Cytarabine Versus Placebo Plus Cytarabine: Results of a Phase 3 Double-Blind Randomized Controlled Multinational Study (VALOR). Presented at ASH 2014; Abstract #LBA6.
