preheader NTVH

header website

De combinatie van ibrutinib en venetoclax induceert een hoog gehalte minimaal residuele ziekte bij patiënten met voorbehandelde chronische lymfatische leukemie

De introductie van de Bcl2-remmer venetoclax bij de behandeling van patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) maakt het mogelijk om in een subgroep van patiënten alle residuele ziekte uit te bannen. Uit de resultaten van de TAP CLARITY-studie blijkt nu dat het percentage minimale residuele ziekte negativiteit significant verhoogd kan worden indien venetoclax wordt gecombineerd met de BTK-remmer ibrutinib. Met deze combinatie werd dit behandeldoel bereikt bij eenderde van de patiënten zonder dat de behandeling geassocieerd was met een hogere incidentie van het tumorlysissyndroom (TLS), een ernstige bijwerking van venetoclax.

Ibrutinib is een orale BTK-remmer die ingrijpt op de antigeen-geïnduceerde proliferatie en ook de celadhesie en -migratie beïnvloedt. Venetoclax aan de andere kant is een selectieve, orale remmer van het anti-apoptotische eiwit Bcl2. Zowel ibrutinib als venetoclax zijn momenteel geregistreerd als monotherapie voor de behandeling van CLL-patiënten met een relaps of refractaire ziekte (‘relapsed/refractory CLL’, r/r CLL). Ibrutinib zorgt voor een snelle respons in de lymfeknopen en brengt de CLL-cellen in de circulatie. Venetoclax zorgt dan weer voor een snelle depletie van het aantal CLL-cellen in het perifere bloed. Deze schijnbare synergie van werkingsmechanismen vormt de rationale om beide middelen gecombineerd in te zetten bij patiënten met r/r CLL.

Tijdens ASH 2017 presenteerden Hillmen et al. de eerste resultaten van de TAP CLARITY-studie, een haalbaarheidsstudie die naast het bijwerkingenprofiel ook de effectiviteit van de combinatie van ibrutinib en venetoclax evalueerde bij 54 patiënten met r/r CLL. Het primaire eindpunt van deze studie was ‘Minimal Residual Disease’ (MRD)-negativiteit (<0.01% CLL-cellen) in het beenmerg na 12 maanden behandeling met ibrutinib-venetoclax. Secundaire eindpunten van de studie omvatten onder meer MRD-negativiteit in het beenmerg na 6 en 24 maanden, het responspercentage, de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) en de totale overleving (‘overall survival’, OS).

De gepresenteerde studie includeerde CLL-patiënten die een behandeling nodig hadden en een relaps hadden binnen 3 jaar na het opstarten van chemo-immunotherapie, of die een del(17p) hadden en faalden op tenminste 1 eerdere behandellijn. Na 8 weken ibrutinib monotherapie (420mg/dag) werd venetoclax stapsgewijs toegevoegd aan de behandeling (1ste dosering 10mg/dag met wekelijkse escalaties naar 20mg, 50mg, 100mg, 200mg tot een finale dosering van 400mg/dag). Indien men na 8 maanden MRD-negativiteit vaststelde in het beenmerg werd de behandeling na 14 maanden gestopt. In geval van beenmerg MRD-negativiteit na 14 maanden werd de behandeling na 26 maanden gestaakt. Bij patiënten bij wie geen MRD-negativiteit werd bereikt na 26 maanden werd ibrutinib gecontinueerd als monotherapie. Gezien het risico van TLS bij patiënten die worden behandeld met venetoclax stelde het protocol dat patiënten profylactisch behandeld dienden te worden met urinezuur reducerende middelen (tenminste 72 uur voorafgaand aan de start van de venetoclax-behandeling).

In totaal namen 54 patiënten deel aan de studie met een mediane leeftijd van 64 jaar. Tien patiënten hadden een del(17p), 13 hadden een del(11q) en 10 vertoonden VH-genmutaties. Patiënten in de studie kregen gemiddeld 1 eerdere behandeling (van 1 tot 6) en 81% werd eerder behandeld met chemo-immunotherapie (FCR of BR). In totaal rapporteerde men 25 bijwerkingen van graad 3/4. De meest voorkomende bijwerkingen waren kneuzingen (n = 33, 32 graad 1) en neutropenie (n = 25, 16 graad 3). Men stelde  1 geval van TLS vast in de studie (gekenmerkt door een toename van het gehalte fosfaat en creatinine). De TLS werd succesvol aangepakt door de venetoclax-behandeling enigszins uit te stellen, waarna de behandeling zonder problemen kon worden voortgezet.

Op het moment van de analyse volbrachten 38 patiënten tenminste 8 maanden van de studieperiode (en waren tenminste 6 maanden behandeld met de combinatie van venetoclax en ibrutinib). Deze patiënten ondergingen tevens een evaluatie van hun beenmerg en perifeer bloed voor MRD. Bij 15 van deze patiënten stelde men MRD-negativiteit vast in het perifere bloed en beenmerg MRD-negativiteit bij 12 patiënten (32%). Bij 32 van de 38 patiënten (84%) was een afgenomen trephine beenmergbiopt normaal. Verder bleek er geen verschil te zijn tussen het percentage MRD-negativiteit bij patiënten die faalden op een eerdere behandeling met FCR/BR, of op idelalisib. Bij 15 patiënten (39%) werd een complete respons (CR) waargenomen en bij 3 patiënten een CR men een onvolledig herstel in het bloed (‘CR with incomplete blood recovery’, Cri, 8%). Bij 20 (53%) patiënten stelde men een partiële respons vast (PR) wat resulteert in een objectief responspercentage (‘objective response rate’, ORR) van 100%.

Samengevat blijkt uit de TAP CLARITY-studie dat de combinatie van ibrutinib en venetoclax goed getolereerd wordt door patiënten met 1 geval van laboratorium TLS in deze studie. Alle patiënten in de studie vertoonden een ORR met de gecombineerde behandeling en bij 18 patiënten zag men een CR, of een CRi. Met betrekking tot het primaire eindpunt van de studie rapporteerde men MRD-negativiteit in het beenmerg bij 32% van de patiënten na een behandeling van 6 maanden met de ibrutinib-venetoclax combinatie.

Referentie

Hillmen P, Munir T, Andy Rawstron A, et al. Initial Results of Ibrutinib Plus Venetoclax in Relapsed, Refractory CLL (Bloodwise TAP CLARITY Study): High Rates of Overall Response, Complete Remission and MRD Eradication after 6 Months of Combination Therapy. Presented at ASH 2017; Abstract 428.

Spreker Peter Hillmen

 Hilmen

Professor Peter Hillmen, MD, PhD, Professor of Experimental Haematology and Honorary Consultant Haematologist at Leeds Teaching Hospitals NHS Trust, Leeds, United Kingdom


Zie: Keyslides

Naar boven