preheader NTVH

header website

Fase 3 GALLIUM studie: obinutuzumab is superieur aan rituximab als eerstelijns behandeling bij folliculair lymfoom

Tijdens de plenaire wetenschappelijke sessie van het jaarlijkse congres van de American Society of Hematology (ASH 2016) vond de presentatie plaats van de resultaten van de GALLIUM studie. Deze gerandomiseerde studie vergelijkt het effect van twee anti-CD20 monoclonale antilichamen, respectievelijk rituximab en obinutuzumab, als eerstelijns behandeling bij folliculair lymfoom. De studie toont een klinisch relevant voordeel aan van behandeling met obinutuzumab ten opzichte van behandeling met rituximab; het risico op ziekteprogressie daalt met 34%. Daartegenover staat een hogere frequentie van enkele bijwerkingen (infusie-gerelateerde reacties, cytopenie en infecties) bij behandeling met obinutuzumab. Deze studieresultaten suggereren dat obinutuzumab (plus chemotherapie) mogelijk een nieuwe standaard kan worden voor eerstelijns behandeling van folliculair lymfoom.

De huidige standaard behandeling van patiënten met een gevorderd stadium van folliculair lymfoom bestaat uit een inductiebehandeling met immunochemotherapie gevolgd door een onderhoudsbehandeling met rituximab. Deze aanpak leidt tot een mediane progressievrije overleving van 6-8 jaar en een mediane totale overleving van 12-15 jaar. De behandeling geneest echter niet en de meeste patiënten vertonen vroeg of laat een recidief. Bij ongeveer een derde van de patiënten treedt dit recidief op binnen drie jaar; de prognose voor deze patiënten is ongunstig. Obinutuzumab is een type II gehumaniseerd anti-CD20 monoclonaal antilichaam met een direct celdodende werking en antilichaam afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit.

In de open-label fase 3 GALLIUM studie zijn 1202 patiënten met folliculair lymfoom 1:1 gerandomiseerd naar een behandeling met rituximab (375mg/m2 op dag 1 van iedere cyclus) of obinutuzumab (1000mg op dag 1, 8 en 15 van de eerste cyclus en dag 1 van alle volgende cycli), beide behandelingen gecombineerd met acht cycli van 21 dagen CHOP of CVP dan wel met zes cycli van 28 dagen bendamustine. Patiënten die aan het einde van deze inductiebehandeling een complete of partiële respons vertoonden kregen aansluitend iedere 2 maanden een onderhoudsbehandeling met rituximab of obinutuzumab gedurende 2 jaar of tot ziekteprogressie. Het primaire eindpunt van de studie was (door de onderzoeker vastgestelde) progressievrije overleving. Alle geïncludeerde patiënten waren 18 jaar of ouder en hadden een niet-eerder behandeld folliculair lymfoom (graad 1-3a) of een chemotherapie-naïef marginaal zone lymfoom (stadium II/IV of stadium II met een tumordiameter ≥7 cm). De patiënten hadden een ECOG-performance status score van 0-2 en kwamen volgens de GELF criteria in aanmerking voor behandeling.

Tijdens ASH 2016 zijn de resultaten van de studie gepresenteerd. Bij het merendeel van de patiënten bestond de chemotherapie uit bendamustine (57,1%), bij 33,1% uit CHOP en bij 9,8% uit CVP. Na het voltooien van de inductiebehandeling was er sprake van een complete respons (CR) bij 23,8% en 19,5% van de patiënten in respectievelijk de rituximab- en obinutuzumab-arm en een objectieve response rate (ORR) van respectievelijk 86,9% en 88,5%. Na een mediane follow-up van 34,5 maanden zagen de onderzoekers bij de behandeling met obinutuzumab 34% afname in het risico op ziekteprogressie of overlijden ten opzichte van de behandeling met rituximab (HR[95%CI]: 0,66[0,51-0,85]; p=0,001). Ofschoon de mediane progressievrije overleving nog een geen van beide armen is bereikt, is de waargenomen HR van 0,66 te vertalen in een anderhalf maal langere mediane progressievrije overleving bij obinutuzumab-chemotherapie in vergelijking met rituximab-chemotherapie. Dit zou naar schatting overeenkomen met 3 jaar extra progressievrije overleving uitgaande van een mediane progressievrije overleving van 6 jaar bij behandeling met rituximab-chemotherapie. Na 3 jaar follow-up bedroeg het percentage progressievrije patiënten 80% in de obinutuzumab-arm tegenover 73,3% in de rituximab-arm. De progressievrije overleving op basis van een onafhankelijke review (secundair eindpunt) was bijna identiek aan de progressievrije overleving zoals gerapporteerd door de onderzoekers: HR[95%CI]: 0,71[0,54-0,93]; p= 0,0138. Ook de tijd tot een volgende behandeling (TTNT) was significant langer bij behandeling met obinutuzumab vergeleken bij behandeling met rituximab: na 3 jaar hadden was 81,2% van de patiënten in de rituximab-arm nog vrij van een vervolgbehandeling tegenover 87,2% van de patiënten in de obinutuzumab-arm (HR[95%CI]: 0,68 [0,51-0,91], p= 0,0094). Ten tijde van de analyse waren in de obinutuzumab-arm 35 patiënten (5,5%) en in de rituximab-arm 46 patiënten (8,7%) overleden (HR[95%CI]: 0,75[0,49-1,17]; p= 0,210).

Bij de patiënten in de obinutuzumab-arm was vaker sprake van graad 3-5 en ernstige bijwerkingen dan bij de patiënten in de rituximab-arm: 74,6% versus 67,8% graad 3-5 bijwerkingen en 46,1% versus 39,9% ernstige bijwerkingen. Fatale ernstige bijwerkingen kwamen in beide behandelarmen even vaak voor (4,0% versus 3,4% van de patiënten in respectievelijk de obinutuzumab- en rituximab-arm). Bijwerkingen waren voor 16,3% van de patiënten in de obinutuzumab-arm aanleiding om te stoppen met de behandeling, tegenover 14,2% van de patiënten in de rituximab-arm. In de obinutuzumab-arm trad ook meer niet-lymfoom gerelateerde sterfte op, met name in de patiënten die met bendamustine werden behandeld (5% versus <2% niet-lymfoom gerelateerde sterfte onder respectievelijk met bendamustine en met CVP of CHOP behandelde patiënten). Zie slide 3 voor een overzicht van alle bijwerkingen.

Samenvattend: deze studie laat zien dat chemo- en onderhoudstherapie met obinutuzumab een klinisch voordeel oplevert van 34% minder kans op ziekteprogressie ten opzichte van chemo- en onderhoudstherapie met rituximab bij patiënten met niet-eerder behandeld folliculair syndroom. Dit klinisch voordeel gaat wel gepaard met frequentere bijwerkingen, waaronder infusie-gerelateerde reacties, cytopenie en infecties. Deze bevindingen suggereren dat een obinuzimab-bevattende behandeling als eerstelijns behandeling voor patiënten met een folliculair lymfoom een betere keuze is dan een rituximab-bevattende behandeling.

Referentie

Marcus R, Davies A, Ando K et al. Obinutuzumab-Based Induction and Maintenance Prolongs Progression-Free Survival (PFS) in Patients with Previously Untreated Follicular Lymphoma: Primary Results of the Randomized Phase 3 GALLIUM Study. Presented at ASH 2016; Abstract 6

Spreker Robert E. Marcus

 Marcus

Robert E. Marcus, MD, PhD, MBBS, FRCP, FRCPath,
Kings College Hospital, London, United Kingdom


Zie: Keyslides

Naar boven