preheader NTVH

header website

Verband tussen c-MYC expressie en progressievrije overleving bij patiënten met multipel myeloom behandeld met ixazomib-lenalidomide-dexamethason

De uitkomsten van een verkennende biomarkeranalyse van de TOURMALINE-MM1-studie toonden aan dat het voordeel van een behandeling met ixazomib-lenalidomide-dexamethason (IRd) op progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) het meest uitgesproken was bij patiënten met een hoge expressie van c-MYC. Deze analyse liet ook zien dat tumoren van patiënten met een recidief na 1 eerdere behandellijn zonder stamceltransplantatie (SCT) en van patiënten behandeld met 2 of 3 eerdere behandellijnen, een hogere expressie van c-MYC hadden in vergelijking met tumoren van patiënten met een recidief direct na SCT, die een lagere c-MYC expressie hadden. Dit kan het verschil, i.e. een groter PFS-voordeel met IRd in vergelijking met placebo-Rd bij patiënten behandeld met 2 of 3 eerdere behandellijnen, deels verklaren.

In de dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase III TOURMALINE-MM1-studie werden 722 patiënten geïncludeerd met recidiverend en/of behandelingsresistent multipel myeloom (RRMM). Behandeling met IRd liet een verlenging van PFS zien in vergelijking met placebo-Rd (HR: 0,74). Een vooraf gespecificeerde subgroepanalyse van deze studie liet consequent een PFS-voordeel zien met IRd, maar de behandeleffecten waren verschillend wanneer gekeken werd naar het aantal eerdere behandelingen. Het doel van deze verkennende analyse was om het potentiële verband tussen behandeluitkomsten en genexpressiepatronen in de tumor te evalueren. C-MYC is een proto-oncogen coderend voor een transcriptiefactor welke celproliferatie, groei, eiwittranslatie, metabolisme en apoptose reguleert. Een verhoogde c-MYC-expressie is betrokken bij de pathogenese/progressie van MM. In deze analyse werd de impact van c-MYC expressie op de PFS geëvalueerd bij RRMM-patiënten behandeld met IRd of placebo-Rd.

In de TOURMALINE-MM1-studie werden RRMM-patiënten die met 1-3 eerdere therapieën werden behandeld, 1:1 gerandomiseerd tussen oraal IRd of placebo-Rd tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Beenmergaspiraat werd gebruikt voor de analyse van de tumorgenexpressie. De expressie van c-MYC werd vergeleken tussen de verschillende behandelarmen en tussen het aantal eerdere behandellijnen (1 versus 2-3).

RNAseq-data waren beschikbaar van 58% (419/722) van de geïncludeerde patiënten; 210 (50%) patiënten hadden een hoge expressie van c-MYC en 209 (50%) patiënten hadden een lage c-MYC-expressie.

De impact van c-MYC-expressie (hoog versus laag) op PFS, ongeacht behandelarm, was niet significant (p=0,77). Daarentegen werd er een significant behandeleffect van IRd gezien versus placebo-Rd bij patiënten met een hoge c-MYC-expressie. Bij deze patiënten (IRd: n=107; placebo-Rd: n=102) was er een significant PFS-voordeel met IRd (mediane PFS 21,4 maanden versus 11,1 maanden met placebo-Rd; HR[95%CI]: 0,41[0,27-0,66]; p,0,001). Bij patiënten met een lage c-MYC-expressie (IRd: n=93; placebo-Rd: n=117) was dit verschil in PFS tussen IRd en placebo-Rd niet significant (mediane PFS respectievelijk 20,6 en 17,5 maanden; HR[95%CI]: 0,81[0,52–1,3]; p= 0,338).

De impact van c-MYC-expressie werd vervolgens bekeken tussen het verschillende aantal eerdere behandellijnen. Na een mediane follow-up van ongeveer 15 maanden, was de mediane PFS bij patiënten behandeld met 1 eerdere therapie 20,6 maanden tegenover 16,6 maanden bij behandeling met respectievelijk IRd en placebo-Rd (HR[95%CI]: 0,88[0,65–1,20]). Bij patiënten behandeld met 2 of 3 eerdere therapielijnen, werd de mediane PFS niet bereikt bij behandeling met IRd en was de mediane PFS 12,9 maanden met placebo-Rd (HR[95%CI]: 0,58[0,40–0,84], p=0,0033). De expressie van c-MYC was significant hoger bij patiënten met 2-3 eerdere behandellijnen in vergelijking met 1 eerdere behandellijn met een mediane expressie van respectievelijk 6,94 en 6,52 (p=0,0153). Bij patiënten met 1 eerdere behandellijn, zonder SCT, werden er geen verschillen waargenomen in PFS bij patiënten met een lage c-MYC expressie (HR[95%CI]: 0,7[0,29-1,7]; p=0,439). In tegenstelling tot patiënten met een hoge c-MYC expressie bij wie een verlenging van PFS werd gezien (HR[95%CI]: 0,41[0,19-0,86]; p=0,0146). Bij patiënten behandeld met 2 of 3 eerdere therapieën, hadden zowel de patiënten met een hoge als de patiënten met een lage c-MYC-expressie een verbeterde PFS met IRd in vergelijking met placebo-Rd. Alleen bij patiënten met een hoge c-MYC expressie was dit verschil echter statistisch significant (HR[95%CI]: 0,26[0,12-0,6]; p< 0,01). Bij de patiënten met een lage c-MYC expressie was de HR 0,64 (95%CI: 0,31-1,3).

De onderzoekers concludeerden met de hypothese dat immuunmodulatoire middelen en proteasoomremmers gericht zijn tegen verschillende klonen, Rd is met name gericht tegen cellen met een lage c-MYC-expressie die minder gedifferentieerd zijn en proteasoomremmers zijn juist gericht tegen meer gedifferentieerde cellen met een hoge expressie van c-MYC. Dit kan het synergistisch effect en het toegenomen voordeel van IRd voor een deel verklaren. Deze hypothese behoeft validatie in verdere prospectieve studies.

Referentie

Di Bacco A, Bahlis N, Munshi N, et al. Higher c-MYC Expression Is Associated with Ixazomib-Lenalidomide-Dexamethasone (IRd) Progression-Free Survival (PFS) Benefit Versus Placebo-Rd: Biomarker Analysis of the Phase 3 Tourmaline-MM1 Study in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Presented at ASH 2016; Abstract 243.

Spreker Alessandra Di Bacco

 Di Bacco

Alessandra Di Bacco, PhD,
Millennium Pharmaceuticals Inc.


Zie: Keyslides

Naar boven