preheader NTVH

Gilteritinib plus azacitidine: een effectief alternatief voor intensieve inductiechemotherapie bij nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten met een FLT3-mutatie?

In de fase III-studie LACEWING wordt de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van gilteritinib plus azacitidine in de eerste lijn onderzocht bij FLT3-gemuteerde acute myeloïde leukemiepatiënten, die niet in aanmerking komen voor intensieve inductiechemotherapie. De resultaten van het veiligheidscohort in deze studie laten een compleet remissiepercentage van 33% zien. Wanneer de CR-patiënten met een onvolledig of partieel hematologisch herstel ook worden meegeteld, dan is zelfs sprake van een respons bij 67%. Als de resultaten in het gerandomiseerde deel van de studie conform het veiligheidscohort zullen zijn, en de behandeling wordt goed verdragen, dan kan gilteritinib plus azacitidine mogelijk een alternatief zijn voor intensieve inductiechemotherapie bij niet-fitte nieuw gediagnosticeerde FLT3-gemuteerde AML-patiënten.

Achtergrond

Gilteritinib is een orale, uiterst selectieve remmer van FMS-achtige tyrosinekinase 3 (‘FMS-like tyrosinekinase 3’, FLT3). In de fase III-studie ADMIRAL werd aangetoond dat gilteritinib effectief en goed te verdragen was bij volwassen patiënten met recidief/refractair FLT3-gemuteerde acute myeloïde leukemie (AML), wat in oktober 2020 leidde tot goedkeuring van dit middel. In andere studies heeft het hypomethylerende middel azacitidine (AZA) laten zien dat het vergeleken met conventionele chemotherapie geassocieerd was met een betere algehele overleving (‘overall survival’, OS) bij patiënten met hoogrisico myelodysplastisch syndroom en bij oudere patiënten met AML. In preklinische studies kwam naar voren dat het combineren van gilteritinib met AZA tumorgroei kon remmen en apoptose induceerde bij FLT3-ITD AML-cellijnen. De twee middelen bleken een synergistisch effect te hebben in AML-xenograft-modellen. De LACEWING fase III-studie is een nog lopende, open-label, gerandomiseerde studie waarin de gilteritinib-AZA-combinatie wordt onderzocht bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerde FLT3-gemuteerde AML, die niet in aanmerking komen voor intensieve inductiechemotherapie. Het eerste deel van de studie is erop gericht om de juiste dosis van gilteritinib vast te stellen in een veiligheidscohort (n=15). De deelnemers daarvan kregen oraal gilteritinib 80 mg/dag op dag 1 tot en met 28, escalerend naar 120 mg/dag, en AZA 75 mg/m2/dag op dag 1 tot en met 7. Aanvankelijk had de hoofdstudie van LACEWING 3 onderzoeksarmen, waarin gilteritinib plus AZA werd vergeleken met gilteritinib of AZA monotherapie. Na een protocolaanpassing werd de gilteritinib monotherapie echter achterwege gelaten. Als zodanig worden 250 patiënten gerandomiseerd (2:1) toegewezen aan 28-daagse behandelcycli met 120 mg/dag gilteritinib op dag 1-28, plus AZA 75 mg/m2/dag op dag 1-7 (subcutaan of intraveneus), of AZA monotherapie met dezelfde dosering. Patiënten werden behandeld totdat ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit optrad. Het primaire eindpunt van de studie was OS. Eventvrije overleving (‘event-free survival’, EFS) was een belangrijk secundair eindpunt. Andere secundaire eindpunten waren onder meer beste respons, remissiepercentages (complete remissie [CR], CR met onvolledig herstel van het bloedbeeld [CRi], CR met partieel herstel van het bloedbeeld [CRp], samengestelde CR [CRc; som van CR, CRi en CRp]), responsduur, bijwerkingen en verdraagbaarheid. Tijdens ASH werden de eindresultaten van het veiligheidscohort en de voorlopige resultaten van de hoofdstudie gepresenteerd.

Resultaten

In juni 2020 waren 14 van de 15 patiënten uit het veiligheidscohort overleden. De nog levende patiënt krijgt al 3 jaar behandeling. Mediane leeftijd van de 15 patiënten was 75 jaar, met een range van 65 tot 86 jaar. Twee derde van de patiënten had alleen een FLT3-ITD-mutatie. De mediane behandelduur was 6 cycli (range: <1-34), waarbij 40% van de patiënten ten minste 12 cycli kreeg. In dit veiligheidscohort was de dosis gilteritinib voor 9 patiënten 80 mg/dag en voor 6 patiënten 120 mg/dag. Een CR werd gezien bij 5 patiënten (33%) en CRc bij 10 patiënten (67%). De mediane responsduur voor de patiënten met een CRc was 10,4 maanden (95%-BI: 0,95-niet bereikt). Alle 15 patiënten in het veiligheidscohort ervaarden behandelingsgerelateerde bijwerkingen. De meest voorkomende daarvan van graad ≥3 waren anemie (40%), febriele neutropenie (53,3%), neutropenie (53,3%) en trombocytopenie (40%). Bij 40% leidde deze bijwerkingen tot het staken van de behandeling.

Op basis van de resultaten in het veiligheidscohort werd voor gilteritinib de 120 mg/dag dosis gekozen voor de hoofdstudie. Op 29 juni 2020 waren 136 patiënten gerandomiseerd. De mediane leeftijd van deze patiënten was 77 jaar en bij 79% van de patiënten was sprake van een FLT3-ITD-mutatie. Ten tijde van analyse was de mediane behandelduur 4 (range: <1-31) cycli, met 54 patiënten (40%) die 6 of meer cycli hadden gehad en waren 83 patiënten (61%) in de hoofdstudie overleden.

Conclusies

In de lopende LACEWING-studie wordt de behandelcombinatie van gilteritinib plus AZA onderzocht bij nieuw gediagnosticeerde FLT3-gemuteerde AML-patiënten. Resultaten van het veiligheidscohort duiden op veelbelovende remissiepercentages met een CR bij 1 op de 3 patiënten en een CRc bij 2 op de 3. Deze responsen bleken duurzaam met een mediane responsduur van 10,4 maanden. Over het algemeen werd de behandeling goed verdragen, maar bij 40% van de patiënten waren bijwerkingen aanleiding om de behandeling te staken. Verwachtingsvol wordt uitgekeken naar de resultaten van de LACEWING-hoofdstudie.

Referentie

Wang ES, Montesinos P, Minden MD, et al. Phase 3, multicenter, open-label study of gilteritinib, gilteritinib plus azacitidine, or azacitidine alone in newly diagnosed FLT3 Mutated (FLT3mut+) acute myeloid leukemia (AML) patients ineligible for intensive induction chemotherapy. Gepresenteerd tijdens ASH 2020; abstract 27.

Spreker Eunice Wang

Eunice S. Wang

Dr. Eunice S. Wang, Roswell Park Comprehensive Cancer Center, Buffalo, New York, Verenigde Staten

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven