Bijna twee keer grotere kans op overlijden bij HFE-C282Y homozygositeit en diabetes dan bij niet-dragers met diabetes

Bij erfelijke hemochromatose kan homozygositeit voor de C282Y-mutatie in het HFE-gen leiden tot diabetes, leverziekte en hartziekte. Uit een groot cohortonderzoek onder de normale Deense bevolking is nu naar voren gekomen dat C282Y-homozygoten een verhoogd risico hebben op diabetes, zelfs indien sprake is van een normaal ijzer, transferrineverzadiging of ferritine. C282Y-homozygoten met diabetes hebben bovendien een bijna twee keer groter mortaliteitsrisico dan niet-dragers met diabetes.

In eerdere studies was een verband aangetoond tussen HFE-C282Y-homozygoten met hemochromatose en een toegenomen risico op leverziekte, diabetes en hartziekte. Verondersteld wordt dat dit verband houdt met een beschadiging van de lever, de pancreas en het hart door een verhoogd ijzer. In een grootschalig cohortonderzoek werd onderzocht of dit veronderstelde mechanisme juist is of dat wellicht een ander mechanisme leidt tot leverziekte, diabetes en hartziekte. De eerste hypothese voor dit onderzoek was dat C282Y-homozygoten een verhoogd risico hebben op diabetes, zelfs bij normaal ijzer, transferrineverzadiging of ferritine. De tweede onderzoekshypothese was dat C282Y-homozygoten met diabetes een verhoogd overlijdensrisico hebben in vergelijking met niet-dragers met diabetes. Tijdens EHA 2023 werden de resultaten van dit cohortonderzoek gepresenteerd.

Studieopzet

Uit drie Deense bevolkingscohorten van de normale bevolking werden 132.542 individuen in de leeftijd van 20-100 jaar onderzocht (met een deelnemerspercentage van 45%). Door genotypering van de HFE C282Y-variant werden 422 homozygoten gevonden. Deelnemers werden prospectief gevolgd gedurende een periode van maximaal 28 jaar. Informatie over overlijdens en ziekenhuiscontacten waren afkomstig uit het Nationale Patiëntenregister, waarbij alle Deense ziekenhuizen zijn aangesloten.

Resultaten

Tijdens de follow-up overleden in totaal 17.688 personen aan welke oorzaak dan ook, terwijl er 7.702, 2.804 en 21.769 personen waren met een ziekenhuiscontact vanwege respectievelijk diabetes, leverziekte of hartziekte. Bij vergelijking van C282Y-homozygoten met niet-dragers waren de hazard ratio’s voor diabetes 1,66 (95%-BI: 1,20-2,31; p=0,002), voor leverziekte 2,16 (95%-BI: 1,36-3,43; p=0,001) en voor hartziekte 0,98 (95%-BI: 0.75-1.27; p=0,86). Ook bleek het risico op diabetes verhoogd bij C282Y-homozygoten met normaal ijzer (HR [95%-BI]: 1,67 [1,15-2,42]), transferrineverzadiging (HR [95%-BI]: 2,49 [1,41-4,39]), of ferritine (HR [95%-BI]: 4,35 [1,81-10,48]). Dit betreft dus individuen die op basis van de huidige richtlijnen momenteel niet worden getest op hemochromatose. C282Y-homozygoten met diabetes hadden een voor leeftijd en geslacht gecorrigeerd risico op overlijden door elke oorzaak met een hazard ratio van 1,94 vergeleken met niet-dragers met diabetes (95%-BI: 1,19-3,18; p=0,008). Het percentage van alle sterfgevallen onder C282Y-homozygoten dat theoretisch voorkomen had kunnen worden als een enkele ziekte zou zijn geëlimineerd (de aan de populatie toerekenbare fractie) was 27,3% (12,4-39,7%) bij diabetes en 14,4% (3,1-24,3%) bij leverziekte. Dit impliceert dus dat 1 op 4 overlijdensgevallen onder C282Y-homozygoten theoretisch zouden kunnen worden vermeden, indien individuen met diabetes even vaak zouden overlijden als individuen zonder diabetes.

Conclusie

C282Y-homozygoten met hemochromatose hebben een verhoogd risico op diabetes, zelfs bij normaal ijzer, transferrineverzadiging of ferritine. Dit zet een vraagteken bij de mogelijkheid om de teststrategie op hemochromatose bij bepaalde risicogroepen verder te verbeteren. Bovendien hadden C282Y-homozygoten met diabetes een bijna twee keer groter risico op overlijden vergeleken met niet-dragers met diabetes. Met de huidige behandelstrategie voor hemochromatose gericht op verlaging van ferritine kan het risico op diabetes en het risico op overlijden als gevolg van diabetes onvoldoende worden verminderd.

Referentie

Mottelson M, Helby J, Nordestgaard BG, et al. Individuals with HFE C282Y homozygosity and diabetes have almost two-fold risk of death compared to non-carriers with diabetes: a prospective study of a 132,542-individual population cohort. Gepresenteerd tijdens EHA 2023; abstract S280.