ASCEND CML: asciminib als eerstelijnsbehandeling werkzaam bij CP-CML

Tyrosinekinaseremmers die specifiek gericht zijn op het remmen van cellen met de BCR-ABL-translocatie zijn werkzaam als behandeling van patiënten met chronische myeloïde leukemie bij wie de ziekte zich in de chronische fase bevindt (CP-CML). Bij een deel van de patiënten faalt deze behandeling door resistentie of onacceptabele toxiciteit. Patiënten met CP-CML kunnen worden behandeld met de BCR-ABL-remmer asciminib als bij hen ≥2 behandelingen met een tyrosinekinaseremmer zijn gefaald.¹ Tijdens ASH 2023 presenteerde David Yeung (South Australian Health and Medical Research Institute, Adelaide, Australië) de resultaten van de fase II-studie ASCEND-CML, waarin patiënten met CP-CML al in de eerste lijn behandeld werden met asciminib.²

Eerder is uit de fase III-studie ASCEMBL gebleken dat behandeling met asciminib in de derde lijn of later werkzaam is bij en goed verdragen wordt door patiënten met CP-CML.³ In de ASCEND CML-studie werd onderzocht of asciminib ook werkzaam en veilig is als eerstelijnsbehandeling bij deze patiëntengroep.

Studieopzet

In de prospectieve ‘open-label’-fase II-studie ASCEND CML werden volwassen patiënten met CP-CML geïncludeerd als ze een ECOG-‘performance score’ van 0-2 hadden. Deelnemers werden behandeld met asciminib 40 mg 2 dd vanaf het moment dat de diagnose werd gesteld en gevolg op basis van de zogenoemde ‘optimal 2020 ELN targets’:

• BCR-ABL-waarde ≤10% na 3 maanden (‘early molecular response’, EMR);
• BCR-ABL-waarde ≤1% na 6 maanden;
• BCR-ABL-waarde ≤0,1% na 12 maanden (‘major molecular response’, MMR);
• BCR-ABL-waarde ≤0,01% na 18 maanden (MR4: reductie van minstens log 4).

Patiënten met een MMR schakelden na een jaar over naar asciminib 80 mg1 dd vanwege het gebruiksgemak van dit doseringsschema. Wanneer de behandeling faalde (BCR-ABL-waarde >10% na 3 of 6 maanden óf BCR-ABL-waarde >1% na 12 of 18 maanden) werd de behandeling met asciminib voortgezet, aangevuld met imatinib, dasatinib of nilotinib. Bij patiënten bij wie de behandeling niet faalde, maar bij wie wel een suboptimale respons plaatvond, werd de dosis verhoogdd van 40 naar 80 mg. Tijdens ASH werden de resultaten voor de twee primaire uitkomstmaten gepresenteerd, namelijk de vroege moleculaire respons (‘early molecular response’, EMR) en de MMR na 12 maanden. Daarnaast werd de veiligheid van de behandeling onderzocht.

Resultaten

Op het moment van de analysen waren 101 patiënten (mediane leeftijd: 56,8 jaar, 38,6% vrouw) geïncludeerd, met een mediane follow-upduur van 23 maanden (bereik: 11-35). Bij 94 patiënten (93,1%)  vond EMR plaats. Eén patiënt startte niet met de behandeling vanwege een verhoogde lipaseconcentratie bij aanvang van de studie. Een andere patiënt miste het meetmoment na 3 maanden, 3 patiënten hadden op dat moment hun ‘informed consent’ ingetrokken, één patiënt had een BCR-ABL-waarden van 24% en de laatste patiënt had een BCR-ABL-waarde van 210%. Bij 6 deelnemers werd de dosis van asciminib stapsgewijs verhoogd, ofwel omdat MMR niet was bereikt na 12 maanden of omdat MR4 niet was bereikt na 18 maanden. In de populatie van patiënten die >12 maanden werden gevolgd, was het MMR-percentage na 12 maanden 78,4% (SE: 4,2). Het cumulatieve MMR-percentage na 12 maanden was 77,6% (95%-BI: 68-85) en 86,7% (95%-BI: 74-93) na 24 maanden.

Bij respectievelijk 6 en 5% van de deelnemers werd neutropenie en trombocytopenie van graad 3 of 4 gezien. Bij 6% van de patiënten werd een verhoging van de lipase- of amylaseconcentratie gerapporteerd 2% van de patiënten had anemie, 1% een infectie en 1% een verhoogde ASAT- of ALAT-concentratie, rugpijn of buikpijn en thoracale pijn door een longembolie (van graad 3 of4). Eén vrouwelijke patiënt van 73 jaar met in de voorgeschiedenis hypertensie en diabetes mellitus kreeg een beroerte na 20 maanden behandeling met asciminib. De behandeling werd stopgezet bij 16 deelnemers: bij 6 patiënten vanwege bijwerkingen en bij 7 patiënten vanwege therapieresistentie; de overige 3 patiënten vielen voortijdig uit.

Conclusie

Uit de prospectieve ‘open-label’-fase II-studie ASCEND CML blijkt dat eerstelijnsbehandeling met asciminib bij het merendeel van de patiënten met CP-CML tot een vroege moleculaire respons leidt. Over het algemeen werd de behandeling goed verdragen door de patiënten. Volgens de onderzoekers tonen deze resultaten aan de eerstelijnsbehandeling met asciminib overwogen moet worden bij patiënten met CP-CML.

Referenties

1. Farmacotherapeutisch kompas. Asciminib. Beschikbaar via: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/a/asciminib.
2. Yeung DT, et al. Excellent early and major molecular responses observed with asciminib treatment for CP-CML: results from the ALLG CML13 Ascend-CML study. Gepresenteerd tijdens ASH 2023; abstract 865.
3. Réa D, Mauro MJ, Boquimpani C, et al. A phase 3, open-label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. Blood 2021;138:2031-41.