Driejaars-update COMFORT-II studie: snelle en langdurige reductie van splenomegalie door Ruxolitinib, een potente JAK1/JAK2-remmer

Tijdens de EHA 2013 werden de data gepresenteerd van de driejaars follow-up van de COMFORT-II studie met Ruxolitinib waaruit blijkt dat de behandeling met Ruxolitinib leidt tot 52% reductie van relatieve risico van overlijden vergeleken met de best beschikbare therapie (p = 0,009, HR = 0,48) en een snelle reductie van splenomegalie, die tenminste 3 jaar behouden bleef. Bovendien werd de behandeling goed verdragen: na 3 jaar behandelen stond nog 45,2% van de patiënten op therapie.

Ruxolitinib is een sterke JAK1/JAK2-remmer waarvoor superieure effectiviteit is aangetoond ten opzichte van conventionele therapieën voor myelofibrosis (MF). In de twee COMFORT-studies met ruxolitinib werd aangetoond dat een behandeling met dit middel leidde tot een snelle en langdurige afname van splenomegalie, afname van MF-symptomen, een verbetering van de kwaliteit van leven, en een langere overleving vergeleken met placebo en de ‘best available therapy’ (BAT).

In de COMFORT-II studie, een gerandomiseerde open-label Fase III-studie, werden de patiënten 2:1 gerandomiseerd naar een behandeling met tweemaaldaags 15 of 20 mg Ruxolitinib (Rux) per os (n=146) of naar de best beschikbare therapie (BAT, n = 73). Bij progressieve splenomegalie (> 25% toename van miltvolume) of bij een splenectomie mochten patiënten uit de BAT-groep overstappen naar de Rux-groep. De mediane follow-up bedroeg 151 weken. In totaal 51,4% van de patiënten in de Rux-arm ondervond een reductie van miltvolume van 35% of meer als gevolg van de behandeling en na 151 weken follow-up werd de mediane duur van de miltrespons nog niet bereikt.

Belangrijkste bijwerkingen van de Rux gerandomiseerde studie inclusief de extensiefase, per 6 maands-intervallen, staan vermeld in de onderstaande Tabel (alle graderingen voor ≥ 5% van de patiënten in elk interval).

In de Rux-arm daalden de gemiddelde hemoglobinewaarden gedurende de eerste 12 weken van de behandeling, en herstelden zich daarna weer naar niveaus conform die in de BAT-arm.Vanaf week 24 tot na week 151, waren deze waarden > 10 g/dL. Ten aanzien van bloedplaatjes-abnormaliteiten, was de trombocytopenie meestal van graad 1-2, maar ervaarde 13% van de met Rux-behandelde patiënten graad 3-4 trombocytopenie. Na cross-over van BAT naar Rux, steeg het percentage patiënten met graad 3-4 trombocytopenie naar 24%.

Uit de resultaten bleek dat het patroon en de incidentie van waargenomen bijwerkingen niet wijzigden met een langere behandelduur. De meest waargenomen graad 3-4 bijwerkingen gedurende de driejarige behandelperiode betroffen in de Rux-arm anemie (18,5%) en trombocytopenie (11,6%) maar deze gaven zelden aanleiding tot het staken van de behandeling. De enige andere graad 3-4 bijwerking met een incidentie van ≥ 5% in beide groepen was pneumonie dat voorkwam bij 5,5% van de patiënten in beide armen. Van alle patiënten in de Rux-arm, van zowel de randomisatiefase als extensiefase inclusief de cross-overgroep vanaf BAT, stopte slechts 1% (n=2) van de patiënten met de therapie als gevolg van anemie of afname van hemoglobine en 3,6% (n=7) als gevolg van afname van bloedplaatjes/trombocytopenie. De incidenties van anemie, trombocytopenie, infecties, bloedingen namen over het algemeen na verloop van tijd af. Twee patiënten in de Rux-arm (1,4%) kregen tuberculose tijdens Rux-therapie. Het aantal sterfgevallen tijdens de studie of binnen 28 dagen na staken van Rux, was 13 met Rux (8,9%, n=13/146, na 136 weken) en 4 met BAT (5,5%, 4/73, na 45 weken). Met Rux trad een relatieve reductie van de kans op overlijden op van 52% vergeleken met BAT. De waarschijnlijkheid van overleven na 144 weken bedroeg 81% met Rux versus 61% met BAT (p = 0,009; HR = 0,48).

De onderzoekers concluderen dat:

• In de COMFORT-II studie Ruxolitinib behandeling leidde tot een snelle reductie van splenomegalie, die gedurende langer dan 3 jaar behouden bleef bij de meerderheid van de MF-patiënten.
• Ruxolitinib werd goed verdragen, met 45,2% van de patiënten die nog op therapie bleven na 3 jaar te zijn behandeld.
• De incidenties van bijwerkingen van belang (anemie, bloedingen, infecties en trombocytopenie) namen over het algemeen af na 24 weken behandelen met Ruxolitinib.
• Weinig nieuwe of verergerende gevallen van afname van hemoglobine of bloedplaatjesaantallen werden waargenomen bij langdurige blootstelling aan Ruxolitinib.
• Met Ruxolitinib trad een relatieve reductie van de kans op overlijden op van 52% vergeleken met BAT.

Referentie

A.M. Vannucchi, J-J. Kiladjian, F. Cervantes et al.Long-term outcomes from a Phase III study comparing Ruxolitinib with best available therapy for the treatment of myelofibrosis: a 3-year update of COMFORT-II. Presented at EHA 2013, abstract S1111.