Eerste prospectieve bewijs voor ijzerchelatie bij patiënten met laag en intermediair risico myelodysplastische syndromen
De meeste patiënten met lager-risico myelodysplastische syndromen (MDS) moeten uiteindelijk transfusie met rode bloedcellen (RBCT) hebben vanwege een verstoorde hematopoëse. Regelmatige RBCT’s leidden tot ijzerstapeling, die verantwoordelijk kunnen zijn voor orgaanschade en zo bijdragen aan een kortere overleving. De resultaten uit een aantal retrospectieve studies suggereerden reeds dat ijzerchelatie de uitkomsten van patiënten met lager risico zouden kunnen verbeteren. Dit is echter nog niet gevalideerd in een prospectieve studie. Met de presentatie van de resultaten van de gerandomiseerde fase II TELESTO-studie tijdens ASH 2018 kwam hierin verandering. Die resultaten lieten zien dat deferasirox een klinisch effect had in meerdere weefsels, welke leidde tot een langere event-vrije overleving (EFS) vergeleken met placebo. Onder andere werd een lagere incidentie van hart- en levercomplicaties gevonden, evenals minder transformatie naar AML.
Ondanks dat diverse retrospectieve en registerstudies hadden laten zien dat ijzerchelatie bij patiënten met lager-risico MDS betere uitkomsten liet zien, was er nog steeds discussie over de klinische toepassing van ijzerchelatie bij deze patiëntenpopulatie. Om deze discussie te beslechten, werd de prospectieve TELESTO-studie opgezet, waarin de EFS en veiligheid van ijzerchelatietherapie met deferasirox versus placebo werden onderzocht bij patiënten met laag/intermediair-1-risico MDS. Aanvankelijk werd de TELESTO-studie ontworpen als fase III-studie met als doel het includeren van 630 patiënten, maar door een langzame ‘accrual’ werden de onderzoekers gedwongen om de studieopzet aan te passen en verder te gaan met een fase II-studieopzet met 210 patiënten. Hierdoor werd het onmogelijk om statistische vergelijkingen te doen. Om in aanmerking te komen voor de studie moesten patiënten minimaal 18 jaar oud zijn en een IPSS laag/intermediair-1-risico MDS hebben (bevestigd door een beenmergonderzoek binnen 6 maanden na aanvang van de studie). Patiënten moesten serumferritine (SF)-waarden hebben >1.000 ng/ml, een transfusiehistorie van 15-75 pRBC-eenheden en geen afwijkingen aan hart, lever of nieren. In totaal werden 225 patiënten gerandomiseerd (2:1) toegewezen aan deferasirox (10-40 mg/kg/dag gebaseerd op doseringsrichtlijnen) of placebo.
Patiëntkarakteristieken bij aanvang van de studie waren vergelijkbaar tussen de twee onderzoeksarmen, maar meer patiënten in de deferasirox-groep waren 75 jaar of ouder (25,5% versus 17,1%). Het aantal internationale eenheden in RBCT’s dat de patiënten in de 6 maanden voorafgaand aan de randomisatie hadden gekregen, was 20,28 voor de deferasirox-groep en 20,27 voor de placebogroep. De mediane behandelduur was 217 dagen langer in de actieve groep vergeleken met placebo (587,5 versus 370,5 dagen). In totaal hadden 43,9% en 25,0% meer dan twee jaar behandeling gehad met respectievelijk deferasirox en placebo. De gemiddelde dosis deferasirox was lager dan met placebo (14,9 mg/kg/dag versus 23,5 mg/kg/dag), wat het gevolg is van dosisaanpassingen voor SF-waardenveranderingen.
Mediane EFS was langer met 349 dagen bij deferasirox (1.440 dagen; 95%-BI 1.167-1.559) vergeleken met placebo (1.091 dagen; 95%-BI 820-1.348). Dit komt overeen met een risicoafname van 36,4% op EFS met deferasirox (HR [95%-BI] 0,636 [0,42-0,96]; p=0,015). Het geschatte EFS-percentage na 3 jaar was 61,5% met deferasirox vergeleken met 47,3% met placebo. Progressie naar AML kwam voor bij 6,7% van de patiënten op deferasirox versus 7,9% met placebo. Andere opvallende bevindingen met deferasirox versus placebo waren verslechtering van hartfunctie (1,3% versus 2,6%), ziekenhuisopname voor congestief hartfalen (0,7% versus 3,9%), leverfalen (0,7% versus 1,3%) en overlijden (32,2% versus 32,9%).
Mediane algehele overleving (OS) was 398 dagen langer met deferasirox versus placebo (1.907 versus 1.509 dagen; HR [95%-BI] 0,832 [0,54-1,28]; p=0,200). Van de placebogroep ging 52,1% over op ijzerchelatiebehandeling na het discontinueren van de studie. Dit kan de eventuele verschillen in OS tussen de groepen mogelijk hebben verkleind. Tot slot, de SF-waarden namen met deferasirox af in de tijd, terwijl deze toenamen in de placebogroep.
Na correctie voor blootstelling waren de meest gerapporteerde bijwerkingen met deferasirox versus placebo: diarree (24,7% versus 23,9%), koorts (21,8% versus 18,7%), bovensteluchtweginfecties (16,7% versus 22,7%), hoesten (12,6% versus 11,3%) en verhoogde creatinewaarden in het bloed (15,9% versus 0,9%). De incidentie van vermoeidheid (8,0% versus 13,5%), constipatie (7,0% versus 12,9%), hoofdpijn (6,3% versus 14,6%) en buikpijn (4,9% versus 10,1%) was consistent lager met deferasirox dan met placebo.
Concluderend is TELESTO de eerste prospectieve gerandomiseerde studie bij patiënten met laag/intermediair-1-risico MDS met ijzerstapeling die een klinisch voordeel in meerdere weefsels laat zien met ijzerchelatietherapie. Deze leidt tot een langere EFS, met een lagere incidentie van hart- en levercomplicaties en minder transformatie naar AML met deferasirox vergeleken met placebo.
Referentie
Angelucci E, Li J, Greenberg PL, et al. Safety and efficacy, including event-free survival, of deferasirox versus placebo in iron-overloaded patients with low- and int-1-risk myelodysplastic syndromes (MDS): outcomes from the randomized, double-blind Telesto study. Gepresenteerd tijdens ASH 2018; Abstract 234.
