Veelbelovende resultaten van combinatietherapie met ibrutinib en venetoclax bij gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom

Ibrutinib en venetoclax zijn middelen met een verschillend, maar complementair werkingsmechanisme. Eerder heeft combinatietherapie met ibrutinib en venetoclax in een fase II-studie veelbelovende klinische activiteit laten zien bij patiënten met een mantelcellymfoom. In de gerandomiseerde fase III-studie SYMPATICO zijn de werkzaamheid en veiligheid van deze behandeling verder onderzocht bij volwassenen met een gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom. Tijdens ASH 2023 presenteerde Michael Wang, MD (The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, VS) de resultaten van de primaire analyse van gegevens uit de SYMPATICO-studie.

Ibrutinib remt het eiwit Bruton’s tyrosinekinase en is door het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMA) goedgekeurd als monotherapie voor patiënten met een gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom. Venetoclax is een krachtige, selectieve remmer van het anti-apoptotische eiwit B-cellymfoom-2, die kan worden toegepast bij bepaalde patiënten met chronische lymfatische of acute myeloïde leukemie. Mogelijk is combinatietherapie met ibrutinib en venetoclax zinvol bij patiënten met een gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom. Dit werd nader onderzocht in de SYMPATICO-studie.¹

Studieopzet

SYMPATICO is een multinationale, gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie. Patiënten ≥18 jaar met een gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom werden na 1-5 eerdere therapieën 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met ibrutinib (560 mg 1 dd p.o.) en venetoclax (in 5 weken opbouwen tot een streefdosering van 400 mg 1 dd p.o.) óf ibrutinib en placebo gedurende 2 jaar. Nadien kregen zij monotherapie met ibrutinib, totdat ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit optrad. De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS), beoordeeld door de onderzoekers aan de hand van de Lugano-criteria. In aanvullende sensitiviteitsanalysen werd gekeken naar de PFS, gebaseerd op beoordeling door een onafhankelijke beoordelingscommissie. Belangrijke secundaire uitkomstmaten werden geanalyseerd volgens een hiërarchische structuur, met achtereenvolgens het percentage patiënten bij wie een complete respons (CR) werd bereikt op basis van beoordeling door de onderzoekers, de tijd tot de volgende therapie, algehele overleving (‘overall survival’, OS; interim-analyse) en het percentage patiënten bij wie een respons was opgetreden (‘overall response rate’, ORR) op basis van beoordeling door de onderzoekers. Ook de veiligheid van de behandelingen werd onderzocht.

Resultaten

In totaal werden 267 patiënten gerandomiseerd (mediane leeftijd: 68 jaar; 96% met ECOG-‘performance status’ van 0 of 1; 17% met ≥3 eerdere therapieën; 22% met verhoogd risico op het tumorlysissyndroom [TLS]), van wie 134 patiënten werden behandeld met ibrutinib en venetoclax en 133 patiënten ibrutinib en placebo kregen. Na een mediane follow-upduur van 51,2 maanden resulteerde behandeling met ibrutinib en venetoclax in een langere door de onderzoekers beoordeelde PFS, vergeleken met ibrutinib en placebo (mediaan: 31,9 vs. 22,1 maanden; HR [95%-BI]: 0,65 [0,47-0,88]). Sensitiviteitsanalysen van PFS-gegevens toonden vergelijkbare resultaten. Er werden statistisch significante verschillen gevonden in het CR-percentage (54 vs. 32%; p=0,0004), de ORR (82 vs. 74%; p=0,1279) en de tijd tot de volgende therapie (mediaan: niet bereikt vs. 35,4 maanden) ten gunste van de behandeling met ibrutinib en venetoclax. De mediane therapierespons bedroeg 42,1 maanden in de venetoclaxgroep en 27,6 maanden in de placebogroep. De OS was vergelijkbaar tussen beide groepen (mediaan: 44,9 vs. 38,6 maanden; HR [95%-BI]: 0,85 [0,62-1,19]).

Ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s) van graad 3 of hoger traden op bij 84% van de patiënten in de venetoclaxgroep en bij 76% van de patiënten in de placebogroep. De meest voorkomende AE’s van graad 3 of hoger waren: neutropenie (31 vs. 11%), pneumonie (13 vs. 11%), trombocytopenie (13 vs. 8%), anemie (10 vs. 3%) en diarree (8 vs. 2%). Ernstige AE’s traden op bij 60% van de patiënten in elke groep. TLS-specifieke laboratoriumafwijkingen traden op bij respectievelijk 5 en 2% van de patiënten in de venetoclax- en placebogroep, maar geen van de patiënten ontwikkelde een klinisch TLS. In beide groepen overleden 10 patiënten aan COVID-19, maar dit had geen betekenisvolle invloed op de hazardratio’s voor de PFS of OS.

Conclusie

Uit de primaire analyse van gegevens uit deze gerandomiseerde fase III-studie (SYMPATICO) blijkt dat combinatietherapie met ibrutinib en venetoclax in vergelijking met ibrutinib en placebo leidt tot een betere PFS, een hoger CR-percentage en een langere tijd tot de volgende therapie bij patiënten met een gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom die eerder 1-5 therapieën hebben gehad. De interim-analyse van OS-gegevens toonde wel een numeriek, maar geen statistisch significant verschil tussen beide groepen. Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen. De onderzoekers concluderen dat de baten-risicoverhouding van ibrutinib en venetoclax gunstig is.

Referentie

1. Wang M, et al. Ibrutinib combined with venetoclax in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma: primary analysis results from the randomized phase 3 SYMPATICO Study. Gepresenteerd tijdens ASH 2023; abstract LBA-2.