preheader NTVH

51896 1 Xospata banner 900x90px Ariez eNewsletter

Significante verbetering in factor IX-activiteit met etranacogene dezaparvovec bij hemofilie B: de fase III HOPE-B-studie

In de fase IIb-studie kwam naar voren dat een enkele infusie met etranacogene dezaparvovec de gemiddelde factor IX-activiteit na 2 jaar met 44% verhoogde bij hemofilie B-patiënten. Tijdens EHA 2021 werden resultaten van het grootste gentherapiecohort tot nu toe gepresenteerd uit de HOPE-B fase III-studie, waarbij na 26 weken een gemiddelde factor IX-activiteit werd gezien van 37%. Daarmee vervalt de noodzaak voor profylaxe behandeling.

Hemofilie B (HB) is een ziekte die wordt gekenmerkt door factor IX (FIX)-deficiëntie. Dit resulteert in een levenslang risico op spontane bloedingen, met name in de gewrichten. Hoewel continue profylaxe de symptomen kan verbeteren en het risico kan reduceren, komen doorbraakbloedingen nog steeds voor. Bovendien heeft de noodzaak voor de profylaxe behandeling voor deze mensen een negatieve impact op de kwaliteit van leven. Met gentherapie kan dit mogelijk verbeterd worden. Dat werd onderzocht in de HOPE-B-studie, het grootste gentherapiecohort tot nu toe. Etranacogene dezaparvovec is een adeno-geassocieerd virus serotype 5 (AAV5)-vector die een codon-geoptimaliseerd Padua wildtype FIX-gen bevat met een leverspecifieke promotor. In fase I/II-studies werden de effectiviteit en een goed te managen bijwerkingenprofiel van de behandeling aangetoond, en suggereerde de data dat de anti-AAV5 neutraliserende antilichamen (NAbs) een succesvolle transductie niet in de weg staan. Tijdens EHA 2021 werden de resultaten van HOPE-B met 26 weken follow-up gepresenteerd.

HOPE-B studieopzet

HOPE-B is een internationale fase III, open-labelstudie waarin 67 mannelijke patiënten met matig-ernstige of ernstige vorm HB (FIX≤2%) werden geïncludeerd. Na een lead-in-periode van 6 maanden kregen 54 patiënten 1 intraveneuze dosis etranacogene dezaparvovec (2x1013 gc/kg), zonder profylactische immuunsuppressie. Voorafgaand aan de behandeling moesten alle patiënten voor ten minste 2 maanden FIX-profylaxe hebben gehad. Al bestaande anti-AAV5 NAbs werden bepaald bij aanvang van de studie, maar de aanwezigheid daarvan was geen exclusiecriterium voor deze studie. De primaire eindpunten van deze studie waren veranderingen in FIX-activiteit na 26 weken, 52 weken en de 52-weeks bloedingsfrequentie vergeleken met de 6 maanden voorafgaand aan de behandeling.

Statistisch significante toename FIX-activiteit na 26 weken

De gemiddelde leeftijd van de patiënten in dit cohort was 41,5 jaar. Bij 81,5% van de patiënten was sprake van ernstig HB (FIX<1%), en bij 42,6% van de patiënten waren NAbs detecteerbaar bij aanvang. Na de enkele infusie steeg de FIX-activiteit snel naar een 26-weeks gemiddelde van 37,2% (range: 1,0-97,1%). Dit kwam overeen met een gemiddelde verandering van 36% ten opzichte van baseline (p<0,0001). Bij patiënten met een follow-up langer dan 26 weken (maximaal 18 maanden) bleef de FIX vergelijkbaar verhoogd. Er werd geen verband gevonden tussen aantal NAbs bij aanvang (maximale titer 678) en de FIX-activiteit. Een patiënt had echter een Nab-titer van 3.212 en vervolgens geen respons. In totaal werden 123 bloedingen gerapporteerd tijdens de lead-in-periode. In de 26 weken na de infusie bleef dit beperkt tot 21. Het aantal patiënten dat geen enkele bloeding had nam toe van 16 in de lead-in-periode naar 39 na de infusie. De incidentie van zowel spontane als traumatische bloedingen nam af. Na 26 weken had 4% van de patiënten nog profylaxe nodig. Het gemiddelde FIX-gebruik was 290.769 IU/jaar tijdens de lead-in en was afgenomen tot 12.537 IU/jaar na 26 weken behandeling. Er werden in totaal 88 behandelingsgerelateerde bijwerkingen gerapporteerd bij 37 patiënten, waarvan 79,6% werd geclassificeerd als mild. Negen patiënten behoefden behandeling met steroïden in verband met verhoging van transaminase. De FIX-activiteit bleef behouden bij deze patiënten met een range van 8-39%. Infusiegerelateerde reacties kwamen voor bij 7 patiënten, wat leidde tot het staken van de infusie bij 1 patiënt. Er werd geen verband gevonden tussen NAb-titer en bijwerkingen.

Conclusie

Na een enkele infusie van etranacogene dezaparvovec nam de FIX-activiteit significant toe tot bijna normale waarden na 26 weken. In deze analyse waren ook patiënten meegenomen met een anti-AAV5 Nab-titer tot wel 678. Dankzij de gentherapie konden de meeste patiënten de profylaxe staken en verbeterde het bloedingsrisico sterk. De bijwerkingen waren veelal mild en goed beheersbaar met corticosteroïden, waarmee het toxiciteitsprofiel van eerdere studies wordt bevestigd. De finale resultaten van deze studie worden over een jaar verwacht.

Referentie

Miesbach W, et al. 26 week efficacy and safety of etranacogene dezaparvovec (AAV5-PADUA HFIX VARIANT; AMT-016) in adults with severe or moderate-severe haemophilia B treated in the phase 3 HOPE-B clinical trial. Gepresenteerd tijdens EHA 2021; abstract S256.

Spreker Wolfgang Miesbach

Wolfgang Miesbach

Wolfgang Miesbach, MD, PhD, University Hospital Frankfurt, Frankfurt, Duitsland

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven