Verbeterde progressievrije overleving en responspercentages bij CLL-patiënten in eerste lijn behandeld met venetoclax plus obinutuzumab voor een bepaalde duur
Resultaten van de fase III CLL14-studie, gepresenteerd tijdens de presidentiële sessie van EHA 2019, laten zien dat behandeling met venetoclax plus obinutuzumab voor een vastgestelde duur resulteert in een significante verbetering van progressievrije overleving en objectieve responspercentage vergeleken met chemo-immuuntherapie met chlorambucil en obinutuzumab bij onbehandelde, niet-fitte CLL-patiënten. Verder induceert de combinatiebehandeling met venetoclax en obinutuzumab een verbeterde aanhoudende MRD-negativiteit in deze setting.
Achtergrond
De huidige eerstelijnsbehandeling voor niet-fitte CLL-patiënten bestaat uit chemo-immuuntherapie (chlorambucil-obinutuzumab, bendamustine-rituximab) voor een bepaalde duur of een continue behandeling met gerichte therapie (ibrutinib). De fase III CLL14-studie evalueerde een combinatie van deze strategieën door een combinatie van de BCL2-remmer venetoclax met het CD20-antilichaam obinutuzumab (VenG) te vergelijken met standaard chemo-immuuntherapie met chlorambucil en obinutuzumab (ClbG).
Studie-opzet
In de fase III CLL14-studie zijn 423 onbehandelde CLL-patiënten met comorbiditeiten (CIRS-score >6 en/of een geschatte creatinineklaring van <70 ml/min) 1:1 gerandomiseerd tussen 12 cycli chlorambucil of venetoclax 400 mg dagelijks in combinatie met obinutuzumab gedurende de eerste 6 cycli. Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS). Een belangrijk secundair eindpunt van deze studie was het percentage MRD-negativiteit in perifeer bloed of beenmerg 3 maanden na behandeling. MRD werd geanalyseerd vanaf cyclus 4 elke 3 maanden door een allelspecifieke oligonucleotide PCR-assay (ASO-PCR; cut-off, 10-4) en door ‘next-generation-sequencing’.
Resultaten
De mediane leeftijd van de patiënten in CLL14-studie was 72 jaar, de mediane CIRS-score 8 en de mediane creatinineklaring was 66,4 ml/min. Na een follow-up van 29 maanden was de PFS bij patiënten behandeld met VenG significant beter in vergelijking met patiënten behandeld met ClbG (mediaan nog niet bereikt; HR [95%-BI]: 0,35 [0,23-0,53]; p<0,0001). Na 24 maanden was 88% van de patiënten behandeld met VenG nog in leven en vrij van progressie in vergelijking met 64% van de patiënten behandeld met ClbG. Verder verdubbelde VenG het percentage patiënten met een complete respons (50% versus 23% met ClbG; p<0,001). Het percentage patiënten dat MRD-negatief was 3 maanden na het afronden van de behandeling was ook significant hoger met VenG in vergelijking met ClbG, zowel in het perifere bloed (76% versus 35%; p<0,0001) als in het beenmerg (57% versus 17%; p<0,0001). Vijfenzeventig procent van de patiënten behandeld met VenG die MRD-negatief waren in het perifere bloed, waren ook MRD-negatief in het beenmerg (versus 49% in de ClbG-groep). Verder waren de percentages voor MRD-negativiteit ook van langere duur bij de patiënten behandeld met VenG: 12 maanden na het afronden van de behandeling was het percentage MRD-negativiteit 81% bij de patiënten behandeld met VenG versus 27% bij de patiënten behandeld met ClbG (HR [95%-BI] voor MRD-conversie: 0,19 [0,12–0,30]).
Neutropenie van graad 3 of 4 kwam voor bij 52,8% van de patiënten behandeld in de VenG-groep en bij 48,1% van de patiënten behandeld met ClbG. Graad 3- of 4-infecties kwamen voor bij respectievelijk 17,5% en 15,0% van de patiënten. De mortaliteit was 9,3% met behandeling met VenG en 7,9% met ClbG. Deze verschillen waren niet significant.
Conclusie
Samenvattend kan gesteld worden dat een behandeling met VenG voor een bepaalde duur goed werd getolereerd door oudere CLL-patiënten met comorbiditeiten. Deze combinatie was superieur met betrekking tot PFS, ORR en percentage patiënten met CR en resulteerde in een verbeterde aanhoudende MRD-negativiteit. Dit klinisch voordeel van VenG ten opzichte van ClbG werd gezien in alle relevante subgroepen, waaronder patiënten met IGHV-ongemuteerde tumoren en bij patiënten met een del(17p) of TP53-mutatie.
Referentie
Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Fixed-duration venetoclax plus obinutuzumab improves progression-free survival and minimal residual disease negativity in patients with previously untreated CLL and comorbidities. Gepresenteerd tijdens EHA 2019; abstract S149.
