preheader NTVH

header website

Meer recidieven met ‘reduced intensity delayed intensification’ bij kinderen met standaard risico acute lymfatische leukemie

Resultaten van de grote internationale AIEOP-BFM-ALL 2000-studie toonden aan dat ‘lower intensity delayed intensification’, in een poging tot het reduceren van de toxiciteit van chemotherapie, tot een hogere recidieffrequentie leidt bij kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL). Naast meer recidieven bleken de 4-jaars ziektevrije overleving (‘disease-free survival’, DFS) en de 4-jaars cumulatieve incidentie van recidieven (CIR) met het minder intensieve BFM-protocol III slechter te zijn dan met het traditionele BFM-protocol II.1

De AIEOP-BFM-ALL 2000-studie omvatte 4.741 ALL-patiënten in de leeftijd van 1-17 jaar. In totaal werden de 1.164 patiënten met de beste respons en het laagste risico op recidieven gerandomiseerd tussen een behandeling volgens protocol III (P-III; n=584) of standaardprotocol II (p-II; n=579). Het doel van de ‘delayed re-intensification’was het verminderen van de therapielast. In vergelijking met het standaard BFM P-II is P-III korter (duur 29 versus 49 dagen) en bevat een 30% lagere dosering dexamethason en een 50% lagere dosering vincristine, doxorubicine en cyclofosfamide. De studie was opgezet om non-inferioriteit aan te kunnen tonen van de ‘reduced intensity’ behandeling ten opzichte van de standaardbehandeling.1

Alleen patiënten met MRD-standaardrisico, gedefinieerd als MRD-negativiteit op dag 33 en 78 na de start van de inductietherapie kwamen in aanmerking voor randomisatie. De voornaamste analyse was gepland als een ‘per protocol’ analyse van de 4-jaars DFS.

Na een mediane follow-up van 8,6 jaar bedroeg de 4-jaars DFS 91,8% met P-III versus 95,8% met P-II (log-rank p=0,04). De laagste limiet van het eenzijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval voor de DFS-percentages was -6,4%, wat lager is dan het vooraf gedefinieerde non-inferioriteitsinterval van -4% (p-waarde van verschil in schatting van 4-jaars DFS 0,005). De 4-jaars CIR bedroeg 6,3% met P-III en 3,2% met P-II (Gray p=0,09). Na 8 jaar was de DFS 89,2% en 92,3% voor respectievelijk P-III en P-II. De 8-jaars CIR was 8,7% met P-III en 6,4% met P-II. De 8-jaars totale overleving bedroeg 96,1% in de P-III-arm en 98,0% in de groep patiënten die werden behandeld met P-II. Ten slotte was de 8-jaars cumulatieve incidentie van secundaire maligniteiten 1,3% en 0,6% bij patiënten die respectievelijk P-III en P-II kregen. Een intent-to-treat-analyse gaf nagenoeg identieke resultaten.1

Er werden geen grote verschillen aangetroffen van het behandeleffect in klinische en biologische subgroepen en in de subgroepen met de 2 inductieregimens (DEXA versus PRED), met uitzondering van leeftijd ten tijde van de diagnose. Patiënten jonger dan 10 jaar hadden een 4-jaars DFS van 81,6% met P-III vergeleken met 90,3% met P-II (p=0,04). Het recidiefpatroon was vergelijkbaar tussen beide armen. De incidentie van sterfgevallen tijdens remissie was ook vergelijkbaar met 0,9% voor P-III en 0,7% voor P-II. Het percentage graad 3/4-infecties werd gebruikt als indicator voor relevante toxiciteit en bleek nagenoeg gelijk voor P-III en P-II.1

Samengevat toonde deze studie aan dat kinderen met ALL die een vroege complete MRD-respons bereikten niet gebaat waren bij ‘reduced intensity delayed intensification’ met als doel de last van de chemotherapie te verminderen. De patiënten die minder intensief werden behandeld, hadden juist meer recidieven. Opmerkelijk was dat de 5-jaars DFS en CIR in deze studie bijna identiek waren aan wat eerder werd gevonden in de DCOG 11-studie (respectievelijk 93% en 6%). Op basis van deze bevindingen achtten de DCOG-auteurs de resultaten van hun niet-gerandomiseerde studie voldoende bewijs dat reductie van therapie veilig en haalbaar is bij MRD-negatieve ALL-patiënten.2

Referenties

  1. Schrappe M, Zimmermann M, Möricke A, et al. Reduced Intensity Delayed Intensification in Standard-Risk Patients Defined By Minimal Residual Disease in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: Results of an International Randomized Trial in 1164 Patients (Trial AIEOP-BFM ALL 2000). Presented at ASH 2016; Abstract 4.
  2. Pieters R, de Groot-Kruseman H, Van der Velden V, et al. Successful Therapy Reduction and Intensification for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Based on Minimal Residual Disease Monitoring: Study ALL10 From the Dutch Childhood Oncology Group. J Clin Oncol 2016;34:2591-601.

Spreker Martin Schrappe

 Schrappe

Martin Schrappe, MD,
Department of General Paediatrics, ALL-BFM Study Group, Christian-Albrechts University Kiel and University Medical Centre Schleswig-Holstein, Kiel, Duitsland


Zie: Keyslides

Naar boven