preheader NTVH

header-website

Lenalidomide in combinatie met azacitidine in de behandeling van hoog-risico myelodysplastisch syndroom resulteert in een trendmatig hogere respons

Uit de eerste resultaten van de gerandomiseerde fase II ALLG MDS4 studie blijkt dat lenalidomide in combinatie met azacitidine resulteert in een hoger percentage respons dan azacitidine alleen bij patiënten met hoog-risico myelodysplastisch syndroom (MDS). Bovendien leidde dit klinische voordeel niet tot een onaanvaardbare toxiciteit. De numeriek hogere respons met de combinatie van lenalidomide en azacitidine vertaalde zich echter niet in een langere progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS).

In vergelijking met conventionele behandelingsregimes resulteert een behandeling met azacitidine in een langere totale overleving (‘overall survival’, OS) bij patiënten met hoog-risico MDS. Ook bij patiënten met laag-risico MDS wordt een klinisch relevante respons gezien met azacitidine. Desalniettemin zullen bijna alle patiënten op termijn recidiveren met een slechte prognose als gevolg. Ook het immuunmodulerende middel lenalidomide heeft de laatste jaren zijn intrede gedaan in het behandelingsarsenaal van MDS. Zo zorgt lenalidomide ervoor dat een kwart van de behandelde laag-risico MDS patiënten transfusie-onafhankelijk wordt en wordt met lenalidomide een cytogenetische respons van 50% bereikt bij MDS patiënten met del 5q. Gezien de verschillende werkingsmechanismes van azacitidine en lenalidomide lijkt een combinatie van beide middelen een rationele behandelingsoptie. Uit de ALLG MDS3 studie bleek eerder dat een combinatie van azacitidine en lenalidomide geassocieerd is met een totale respons (‘overall response rate’, ORR) van 63% en een mediane OS van 28 maanden. Verschillende andere fase II studies die de combinatie van azacitidine met lenalidomide onderzochten bij patiënten met hoog-risico MDS (met al dan niet 5q-del) toonden aan dat deze combinatie geassocieerd is met een ORR tussen 50 en 75%. In de tijdens EHA 2014 door Kenealy gepresenteerde fase II studie werden 160 patiënten met hoog-risico MDS, of met AML met een laag aantal blasten, of met niet-proliferatieve CMML gerandomiseerd tussen een behandeling met azacitidine alleen (75mg/m2/d subcutaan x 7d q28d) of met azacitidine in combinatie met lenalidomide (eerst 2 cycli azacitidine gevolgd door azacitidine 75mg/m2/d subcutaan x 5d q28d in combinatie met lenalidomide 10mg x 21d q28d). Het primaire eindpunt van de studie was het gehalte klinisch voordeel (in leven zonder progressieve ziekte) na 12 maanden. De beide armen van de studie waren goed gebalanceerd wat betreft leeftijd, geslacht, ECOG status, WHO diagnose en cytogenetisch profiel. Het mediane aantal behandelingscycli met azacitidine was 11 in beide studie-armen terwijl het mediane aantal lenalidomide-cycli 8 bedroeg. Dit wijst erop dat het toedienen van een combinatie van lenalidomide en azacitidine haalbaar is bij deze patiënten. Wat toxiciteit betrof stelde men hooggradige (graad 3 of hoger) niet-hematologische neveneffecten vast bij 42% van de patiënten in de azacitidine monotherapie-arm versus bij 47% in de combinatie-arm. Hooggradige infecties (graad 3 of hoger) werden gerapporteerd bij respectievelijk 42% en 43% van de patiënten in de azacitidine monotherapie-arm en in de combinatietherapie-arm. Febriele neutropenie zag men bij 18% in de azacitidine-arm tegenover bij 24% van de patiënten die behandeld werden met de combinatie van azacitidine en lenalidomide. Met betrekking tot hematologische toxiciteit waren de resultaten als volgt: nieuwe Hb < 80g/L bij 39% van de patienten op zowel azacitidine en op azacitidine + lenalidomide, een neutrofielenwaarde van 1x109/L bij 43% op azacitidine versus bij 48% behandeld met azacitidine + lenalidomide en een bloedplaatjesgehalte van 50x109/L bij 35% van de patiënten op azacitidine versus bij 42% op de combinatie. De meeste hematologische neveneffecen traden op tijdens de eerst 2 tot vier behandelcycli en namen af na verloop van tijd.

De ORR bedroeg 54% in de azacitidine-arm tegenover 68% met de combinatietherapie. Dit numerieke verschil in ORR was echter niet significant (p=0,08). Een complete respons zag men bij 21% van de met azacitidine behandelde patiënten versus bij 27% van de patiënten die met de combinatie werden behandeld. Het numerieke ORR voordeel vertaalde zich niet in een significant langere PFS onder gebruik van de combinatietherapie. Zo bedroeg de mediane PFS 21,6 maanden met azacitidine tegenover 17,4 maanden met lenalidomide en azacitidine. Samengevat geven deze eerste data van de ALLG MDS4 studie aan dat een combinatie van azacitidine en lenalidomide haalbaar is bij patiënten met hoog-risico MDS, bij AML-patiënten met een laag aantal blasten en bij niet-proliferatieve CMML-patiënten. Een behandling met de combinatie van azacitine plus lenalidomide blijkt geassocieerd met een numeriek hoger ORR-percentage dan een behandeling met azacitidine alleen, maar dit vertaalde zich niet in een langere PFS. Een volledige analyse van de uitkomsten met betrekking tot het primaire eindpunt en de resultaten van de OS-analyse worden begin 2015 verwacht.

Referentie

Kenealy M, Benson W, Stevenson W et al. The addition of lenalidomide to azacitidine in higher risk MDS is deliverable with higher response rates: first analysis of the ALLG MDS4 randomised phase II study. Presented at EHA 2014; Abstract A1295.

Spreker Melita Kenealy

Kenealy

Melita Kenealy, MD, PhD,
Consultant hematologist, Cabrini Hospital, Malvern VIC, Australië

Zie: Keyslides

Naar boven