MRD-negativiteit met combinatie ibrutinib plus venetoclax bij niet eerder behandelde CLL
Resultaten van een geplande tussentijdse analyse van de fase III-studie NCRI FLAIR wijzen erop dat de combinatie van ibrutinib met venetoclax effectief is en goed wordt verdragen door niet eerder behandelde patiënten met chronische lymfatische leukemie. In de eerste twee jaar van behandeling leidde de combinatie tot een hoge mate van MRD-negativiteit in het bloed en beenmerg.
Ibrutinib (I) en venetoclax (V) verbeteren de uitkomsten bij chronische lymfatische leukemie (CLL). Terwijl I zelden in staat is om meetbare restziekte (‘measurable residual disease’, MRD) uit te bannen, kan V (alleen of in combinatie met anti-CD20) wel leiden tot MRD-negativiteit. Dit maakt behandeling met een beperkte duur mogelijk. Kleine studies lijken te wijzen op synergie tussen I en V. De NCRI FLAIR-studie was aanvankelijk opgezet om vast te stellen of I plus rituximab superieur was aan chemo-immuuntherapie met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab. Vanwege het adaptieve ontwerp van de studie werd FLAIR eind 2017 aangepast met twee toegevoegde behandelarmen: I-monotherapie als controle-arm en I+V als onderzoeksarm. Tijdens EHA 2022 werd een tussentijdse analyse gepresenteerd van de vergelijking tussen I en I+V op een moment dat de helft van de patiënten een follow-up van 2 jaar na randomisatie hadden bereikt.
Studieopzet
FLAIR is een gerandomiseerde fase III-studie voor patiënten met niet eerder behandelde CLL, die behandeld dienen te worden conform IWCLL-criteria. Patiënten > 75 jaar of met meer dan 20% del17p werden uitgesloten. In de I-monotherapie behandelarm kregen patiënten 420 mg/dag I toegediend; in de I+V behandelarm werd V na 2 maanden van alleen I toegevoegd met een dosisescalatie tot 400 mg/dag gedurende 5 weken. De behandelduur (‘duration of therapy’, DOT) werd bepaald door MRD met een maximale duur tot 6 jaar. MRD werd centraal vastgesteld door flowcytometrie, waarbij MRD-negativiteit was gedefinieerd als < 1 CLL-cel per 10.000 leukocyten (IWCLL-criteria). MRD werd 9 maanden na randomisatie gemeten in perifeer bloed (PB) en beenmerg (BM) en vervolgens na 12 maanden alleen in PB en daarna elke 6 maanden. Als de meting in PB MRD-negatief was, werd dit na 3 maanden herhaald en vervolgens in zowel PB als BM 3 maanden later. Als de metingen in zowel PB als BM MRD-negatief waren, werd de tijd tot MRD-negativiteit berekend (tijd vanaf aanvang behandeling tot eerste MRD-negatieve PB-meting). De DOT was tweemaal de tijd tot het bereiken van MRD-negativiteit (minimaal 2 jaar en maximaal 6 jaar). Een formele tussentijdse analyse werd uitgevoerd zodra 50% van de patiënten in beide behandelarmen een follow-up van 2 jaar na randomisatie bereikt hadden.
Resultaten
In totaal werden 523 patiënten gerandomiseerd in de I- of I+V-arm. De eerste tussentijdse analyse gaat over de eerste 274 patiënten, die het moment van 2 jaar follow-up na randomisatie bereikten. 72,3% was man, de mediane leeftijd was 63 jaar en 40,9% had een Binet-stadium C. Er waren kleine verschillen tussen de beide behandelarmen ten aanzien van de IGHV-subset 2 (12,3% in I en 5,9% in I+V) en van 13q-deletie (41,3% in I en 32,4% in I+V).
Op 9 maanden na randomisatie was het objectieve responspercentage 86,2% in de I-arm en 88,2% in de I+V-arm. Slechts 8% van de patiënten in de I-arm bereikte een complete respons, vergeleken met 59,6% in de I+V-arm. Twee jaar na randomisatie had 65,4% en 71,3% van de patiënten in de I+V-arm MRD-negativiteit bereikt in respectievelijk het BM en het PB. In de I-arm bereikte geen enkele patiënt MRD-negativiteit in het PB of BM. De mediane tijd tot het bereiken van MRD-negativiteit in de I+V-arm was 12 maanden voor PB en 19 maanden voor BM. In de I+V-arm bereikte 42,6% van de patiënten MRD-negativiteit na 1 jaar behandeling en stopte derhalve na 24 maanden met de behandeling. MRD-negativiteit in BM binnen 24 maanden met I+V werd bereikt bij 79,7% van IGHV-ongemuteerd en 56,5% van IGHV-gemuteerd.
De meest voorkomende bijwerkingen van elke graad in de eerste 12 maanden na randomisatie met verschillen tussen de I- en I+V-arm, waren diarree (52,6% in de I+V-arm en 29,4% in de I-arm), misselijkheid (40,7% versus 14%), bloedarmoede (28,9% versus 16,9%) en leukopenie (36,3% versus 8,8%). Daarbij was leukopenie de enige bijwerking waarbij graad ≥3 werd gerapporteerd bij meer dan 10% van de patiënten (27,4% I+V en 5,1% I). Tumorlysissyndroom (TLS) werd gerapporteerd bij 6 van de 136 (4,4%) I+V-patiënten en geen enkele keer in de I-arm. Klinisch TLS werd niet vastgesteld. Ernstige infecties deden zich voor bij 14,8% (I+V-arm) en 19,9% (I-arm) en ernstige cardiologische bijwerkingen bij respectievelijk 11,9% en 8,1% van de patiënten. In totaal werd de behandeling met ibrutinib voortijdig gestaakt vanwege bijwerkingen bij 9,4% van de patiënten in de I-arm en 13,2% van de patiënten in de I+V-arm.
Conclusie
De combinatie van ibrutinib met venetoclax leidde tot 65,4% MRD-negatieve remissies in het beenmerg in de eerste twee jaar van behandeling. Bij ibrutinib monotherapie werden daarentegen geen MRD-negatieve remissies gezien. Bovendien leidde de combinatie bij 59,6% van de patiënten tot een complete respons na 9 maanden, vergeleken met slechts 8% met ibrutinib monotherapie. De combinatie van ibrutinib en venetoclax werd goed verdragen, waarbij cytopenie en diarree vaker voorkwamen.
Referentie
Hillmen P, et al. The combination of ibrutinib plus venetoclax results in a high rate of MRD negativity in previously untreated CLL: the results of the planned interim analysis of the phase III NCRI FLAIR trial. Gepresenteerd tijdens EHA 2022; abstract S145.
