Crizanlizumab niet langer beschikbaar voor adolescenten en volwassenen met sikkelcelziekte en vaso-occlusieve crises
Crizanlizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen P-selectine. Dit adhesiemolecuul speelt een belangrijke rol in de pathofysiologie van vaso-occlusieve crises bij patiënten met sikkelcelziekte. Eerder liet de fase II-studie SUSTAIN zien dat behandeling met crizanlizumab 5 mg/kg voordelen biedt in vergelijking met placebo en goed wordt verdragen. Ter bevestiging hiervan is de STAND-studie opgezet. Tijdens ASH 2023 presenteerde kinderhematoloog-oncoloog Miguel Abboud, MD (American University of Beirut Medical Center, Beiroet, Libanon) de resultaten van de primaire analyse van gegevens uit deze gerandomiseerde fase III-studie.
Op 28 oktober 2020 verleende de Europese Commissie een vergunning voor het in de handel brengen van crizanlizumab, gebaseerd op de positieve bevindingen van de fase II-studie SUSTAIN.1 Een voorwaarde voor de handelsvergunning was dat de vergunninghouder een fase III-studie zou uitvoeren om de resultaten van de SUSTAIN-studie te bevestigen. Om die reden is de STAND-studie opgezet.2
Studieopzet
STAND is een lopende, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie uitgevoerd in 65 ziekenhuizen in 21 landen. Patiënten ≥12 jaar met sikkelcelziekte die wel of niet behandeld werden met hydroxycarbamide en die in de afgelopen 12 maanden een dokter hadden bezocht vanwege 2 of meer pijnlijke vaso-occlusieve crises, werden 1:1:1 gerandomiseerd tussen intraveneuze behandeling met crizanlizumab 5 of 7,5 mg/kg of placebo (op dag 1 en 15 en daarna elke 4 weken) in aanvulling op standaardzorg. De primaire uitkomstmaat was de jaarlijkse frequentie van vaso-occlusieve crises die leidden tot een doktersbezoek. De belangrijkste secundaire uitkomstmaat was de jaarlijkse frequentie van vaso-occlusieve crises die leidden tot een doktersbezoek en/of thuis behandeld konden worden. Daarnaast werd de veiligheid van de behandelingen onderzocht. In een exploratieve biomarkeranalyse werd gekeken naar de relatieve verandering in de concentratie van de biomarker oplosbaar P-selectine, uitgedrukt in de geometrische variatiecoëfficiënt (CV) en het percentage CV (%CV), ten opzichte van de uitgangswaarde bij aanvang van de studie. De follow-upduur bedroeg 1 jaar.
Resultaten
In totaal werden 252 patiënten gerandomiseerd (mediane leeftijd: 25,0 jaar; 55,2% vrouw; gemiddeld 3,8 vaso-occlusieve crises in de afgelopen 12 maanden; 72,6% behandeld met hydroxycarbamide): 84 patiënten werden behandeld met crizanlizumab 5 mg/kg, 83 patiënten met crizanlizumab 7,5 mg/kg en 85 patiënten met placebo. Er werd geen statistisch significant verschil gevonden in de jaarlijkse frequentie van vaso-occlusieve crises die leidden tot een doktersbezoek tussen de crizanlizumab 5 mg/kg-groep en de placebogroep (2,49 vs. 2,30; RR [95%-BI]: 1,08 [0,76-1,55]) en tussen de crizanlizumab 7,5 mg/kg-groep en de placebogroep (2,04 vs. 2,30; RR [95%-BI]: 0,89 [0,62-1,27]). Ook werd er geen statistisch significant verschil gevonden in de jaarlijkse frequentie van vaso-occlusieve crises die leidden tot een doktersbezoek en/of thuis behandeld konden worden tussen de crizanlizumab 5 mg/kg-groep en de placebogroep (4,70 vs. 3,87; RR [95%-BI]: 1,21 [0,87-1,70]) en tussen de crizanlizumab 7,5 mg/kg-groep en de placebogroep (3,22 vs. 3,87; RR [95%-BI]: 0,83 [0,59-1,17]).
Ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s) werden gemeld door 74 patiënten (88,1%) in de crizanlizumab 5 mg/kg-groep, 77 patiënten (92,8%) in de crizanlizumab 7,5 mg/kg-groep en 77 patiënten (90,6%) in de placebogroep. De meest voorkomende AE’s waren: pyrexia (resp. 25,9, 26,2 en 22,9%), COVID-19 (resp. 20,0, 21,4 en 32,5%) en hoofdpijn (resp. 18,8, 25,0 en 15,7%). Ernstige AE’s (‘serious adverse events’, SAE’s) en AE’s van graad ≥3 kwamen vaker voor in de crizanlizumab 5 mg/kg-groep (resp. 41,7 en 56,0%) dan in de crizanlizumab 7,5 mg/kg-groep (resp. 26,5 en 38,6%) en de placebogroep (resp. 30,6 en 31,8%). Therapie-gerelateerde SAE’s en AE’s die leidden tot het stoppen van de behandeling traden zelden op (<4% in alle groepen). Geen van de 6 fatale SAE’s, waarvan 2 in elke groep, was gerelateerd aan de behandeling.
Op dag 1 van week 3 daalde de concentratie van vrij oplosbaar P-selectine ten opzichte van de uitgangswaarde in zowel de crizanlizumab 5 mg/kg-groep (CV: 0,05; CV%: 88,9) als de crizanlizumab 7,5 mg/kg-groep (CV: 0,06; CV%: 68,4), maar niet in de placebogroep (CV: 1,01; CV%: 56,2).
Conclusie
In tegenstelling tot de SUSTAIN-studie, blijkt uit de primaire analyse van gegevens uit de STAND-studie dat behandeling met crizanlizumab (5 of 7,5 mg/kg) niet werkzamer is dan placebo bij adolescenten en volwassenen met sikkelcelziekte en herhaalde pijnlijke vaso-occlusieve crises. Op basis hiervan concludeerde het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMA) dat de baten-risicoverhouding van crizanlizumab ongunstig is, waarna de handelsvergunning is ingetrokken.3
Referenties
1. Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, et al. Crizanlizumab for the prevention of pain crises in sickle cell disease. N Engl J Med 2017;376:429-39.
2. Abboud MR, et al. Efficacy, safety, and biomarker analysis of 5 mg and 7.5 mg doses of crizanlizumab in patients with sickle cell disease: primary analyses from the phase III STAND study. Gepresenteerd tijdens ASH 2023; abstract 272.
3. Adakveo. Annex I. Scientific conclusions. Beschikbaar via: www.ema.europa.eu/en/documents/referral/adakveo-article-20-procedure-annex-scientific-conclusions_en.pdf.
