preheader NTVH

Banner Reblozyl branding 900x130

Daratumumab onderhoudstherapie bij multipel myeloom na inductie-/consolidatietherapie en transplantatie

In deel 2 van de CASSIOPEIA-studie werden de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel onderzocht van onderhoudsbehandeling met daratumumab na een eerdere inductie-/consolidatiefase (in deel 1). Daratumumab (elke 8 weken) verbeterde de post-ASCT uitkomsten significant bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom, die eerder inductie/consolidatie hadden ontvangen met bortezomib, thalidomide en dexamethason. Langere follow-up is nodig om de mogelijke overlevingsvoordelen vast te stellen bij patiënten die eerder inductie/consolidatie hadden ontvangen met daratumumab in combinatie met bortezomib, thalidomide en dexamethason.

CASSIOPEIA is een 2-delige, open-label, gerandomiseerde, fase III-studie bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM; n=1.085) die in aanmerking komen voor transplantatie. In deel 1 van deze studie ontvingen patiënten 4 inductiecycli en 2 consolidatiecycli met daratumumab in combinatie met bortezomib, thalidomide en dexamethason (D-VTd) of alleen VTd. Op basis van de resultaten van deel 1 van de CASSIOPEIA-studie is D-VTd goedgekeurd voor de behandeling van NDMM-patiënten, die in aanmerking komen voor transplantatie. D-VTd inductie-/consolidatietherapie vertoonde een superieure diepte van respons, verbeterde percentages van negatieve minimale restziekte (‘minimal residual disease’, MRD) en een verlengde progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) ten opzichte van VTd. Tijdens EHA 2021 presenteerde prof. Moreau de resultaten van de interim-analyse van deel 2 van de CASSIOPEIA-studie, waarin een onderhoudsbehandeling met daratumumab-werd vergeleken met observatie.

Studie-opzet CASSIOPEIA deel 2

Alle responders (met minstens een gedeeltelijke respons [‘partial response’, PR]) in deel 1 die de consolidatie hadden voltooid (n=886), werden opnieuw 1:1 gerandomiseerd en kregen een onderhoudsbehandeling met intraveneuze daratumumab (16 mg/kg, elke 8 weken gedurende ≤2 jaar, n=442) of werden geobserveerd (n=444) tot aan ziekteprogressie. Patiënten werden gestratificeerd naar inductie (D-VTd versus VTd) en mate van respons (MRD en ≥PR na consolidatie). PFS na randomisatie was het primaire eindpunt. De werkzaamheid en bijwerkingenprofiel werden beoordeeld na 281 PFS-gevallen. Belangrijke secundaire eindpunten waren de tijd tot aan progressie, complete respons of beter (≥CR), percentage MRD-negativiteit en algehele overleving (‘overall survival’, OS). Op het moment dat de CASSIOPEIA-studie werd ontworpen (2015), was er nog geen onderhoudsbehandeling goedgekeurd of vastgesteld als standaardbehandeling. Daarom was besloten om D-VTd te vergelijken met observatie. Bovendien was het ‘treat-to-progression’-paradigma bij multipel myeloom niet zo wijdverbreid als tegenwoordig. Om die reden werd de onderhoudsfase van het onderzoek beperkt tot 2 jaar. De huidige behandelrichtlijnen bevelen het gebruik van onderhoudsbehandeling aan om de initiële respons te verlengen.

Studieresultaten met DVTd-onderhoud

Na een mediane follow-up van 35,4 maanden werd de mediane PFS niet bereikt met daratumumab versus 46,7 maanden met observatie (HR [95%-BI]: 0,53 [0,42-0,68]; p<0,0001). Daratumumab vertoonde een consistent PFS-voordeel bij de meeste subgroepen, met uitzondering van een significante interactie met de inductie-/consolidatiebehandelarm in deel 1 (p<0,0001). In de VTd-arm was de HR voor PFS in de daratumumab-groep versus de observatie-groep respectievelijk 0,32 [95%-BI: 0,23-0,46) en 1,02 [95%-BI: 0,71-1,47] in de D-VTd-arm. De mediane tijd tot progressie werd niet bereikt met daratumumab en deze was 46,7 maanden met observatie (HR [95%-BI]: 0,49 [0,38-0,62]; p<0,0001). Vergeleken met observatie bereikten meer patiënten met daratumumab onderhoudsbehandeling ≥CR (60,8% versus 72,9%; odds ratio [OR]: 2,17 [95%-BI: 1,54-3,07]; p<0,0001). Bij patiënten met ≥CR was het percentage MRD-negativiteit 58,6% met daratumumab versus 47,1% met observatie (OR [95%-BI]: 1,80 [1,33-2,43]; p=0,0001). De mediane OS werd in geen van beide armen bereikt.

De meest voorkomende (≥2,5%) graad ¾-bijwerkingen met daratumumab onderhoudstherapie versus observatie waren lymfopenie (3,6% versus 1,8%), hypertensie (3,0% versus 1,6%), en pneumonie (2,5% versus 1,4%). Ernstige bijwerkingen werden gemeld bij 22,7% van de patiënten met daratumumab onderhoudstherapie versus 18,9% met observatie. De meest voorkomende ernstige bijwerking (≥2,5%) was longontsteking (2,5% vs. 1,6%). Dertien patiënten (3,0%) staakten met het gebruik van daratumumab als gevolg van een bijwerking. Het percentage infusie-gerelateerde reacties (90% graad 1/2) was 54,5% bij daratumumab-naïeve patiënten en 2,2% bij daratumumab-voorbehandelde patiënten. Tweede primaire maligniteiten (veelal solide tumoren) traden op bij 5,5% van de patiënten met daratumumab-onderhoud versus 2,7% met observatie.

Conclusie

De interim-analyse van CASSIOPEIA deel 2 toont een significant langere PFS met daratumumab onderhoudstherapie versus observatie bij patiënten met NDMM, die in aanmerking komen voor transplantatie. Het PFS-voordeel van de onderhoudsbehandeling trad alleen op bij patiënten die waren behandeld met VTd als inductie-/consolidatietherapie. Patiënten die D-VTd inductie/consolidatie ontvingen met of zonder daratumumab onderhoudstherapie bereikten een vergelijkbare PFS. Een langere follow-up is nodig voor resultaten met betrekking tot algehele overleving. Vergeleken met observatie verhoogde daratumumab onderhoudstherapie een significant diepere respons en MRD-negativiteit, terwijl het goed werd verdragen zonder nieuwe toxiciteitssignalen. De vroegtijdige inzet van regimes met daratumumab als inductie/consolidatie wordt bovendien ondersteund door een update van de resultaten uit deel 1. Lopende studies, zoals GRIFFIN, PERSEUS en AURIGA, zullen meer zicht geven op de optimale onderhoudsstrategie met gebruik van daratumumab en lenalidomide.

Referentie

Moreau P, et al. Daratumumab maintenance vs observation in patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with bortezomib, thalidomide, and dexamethasone ± daratumumab and ASCT: CASSIOPEIA part 2 results. Gepresenteerd tijdens EHA 2021; abstract S180.

Spreker Philippe Moreau

Philippe Moreau

Philippe Moreau, MD, University Hospital Hôtel-Dieu, Nantes, Frankrijk

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven