Toevoeging daratumumab aan carfilzomib-dexamethason verlaagt risico op ziekteprogressie bij patiënten met gerecidiveerd/refractair MM
Daratumumab (D) toegevoegd aan carfilzomib-dexamethason (Kd) leidt tot een lager risico op ziekteprogressie of overlijden bij patiënten met gerecidiveerd/refractair multipel myeloom. Dit blijkt uit de resultaten van de fase 3 CANDOR-studie, die werd gepresenteerd als ‘late breaking abstract’ tijdens ASH 2019. Daarnaast behaalden patiënten behandeld met KdD diepere responsen dan patiënten die alleen Kd kregen, met een bijna 10 keer zo hoog percentage patiënten met MRD-negatieve complete responsen na 12 maanden. De betere progressievrije overleving met KdD was aanwezig bij alle onderzochte subgroepen, inclusief patiënten die blootgesteld waren aan of refractair waren voor lenalidomide. De toevoeging van D aan Kd leidde niet tot onacceptabele toxiciteit. Het percentage patiënten dat de behandeling staakte was in beide groepen vergelijkbaar.
Achtergrond
De overlevingsvooruitzichten van patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom (MM) zijn sterk verbeterd door de introductie van nieuwe behandelopties en door het paradigma van continue of onderhoudstherapie hebben significant verbeterd. Toch zullen veel patiënten uiteindelijk progressie vertonen of de eerstelijnsbehandeling moeten staken vanwege toxiciteit. Ondanks de recente introductie van meerder triple-regimes voor de behandeling van patiënten met gerecidiveerd/refractair MM (RRMM), is er nog steeds behoefte aan nieuwe, effectieve en verdraagzame regimes, met name voor patiënten die al zijn blootgesteld aan of refractair zijn voor lenalidomide en/of bortezomib. De proteasoomremmer carfilzomib en het anti-CD38 monoklonale antilichaam daratumumab zijn beide goedgekeurd als componenten binnen combinatieregimes voor de behandeling van RRMM. Tijdens ASH 2019 werden de resultaten gepresenteerd van een fase 3-studie, die de combinatie van carfilzomib, dexamethason en daratumumab (KdD) bij RRMM-patiënten onderzocht.
Studie-opzet
In de CANDOR-studie, werden 466 RRMM-patiënten met meetbare ziekte, die 1-3 eerdere behandellijnen hadden gehad en minstens een partiële respons hadden behaald, gerandomiseerd (2:1) naar KdD of Kd. Alle patiënten kregen in een 30 minuten durende infuus carfilzomib toegediend op dag 1, 2, 8, 9, 15 en 16 van elke 28-daagse cyclus (20 mg/m2 op dag 1 en 2 van cyclus 1 en daarna 56 mg/m2). Daratumumab (8 mg/kg) werd intraveneus toegediend op dag 1 en 2 van cyclus 1 en in een dosering van 16 mg/kg eenmaal per week gedurende de resterende doses van de eerste 2 cycli, vervolgens elke 2 weken gedurende cycli 3-6, en daarna elke 4 weken. Alle patiënten kregen elke week oraal of intraveneus 40 mg dexamethason (20 mg voor patiënten >75 jaar). Primair eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS).
Resultaten
Mediane leeftijd van de 466 patiënten in deze studie was 64 jaar. Van de gerandomiseerde patiënten was respectievelijk 42,3% en 90,3% eerder behandeld met een lenalidomide-of bortezomib-bevattend regime. In totaal was 33% van de patiënten refractair voor lenalidomide bij aanvang van de studie.
De mediane PFS van patiënten behandeld met KdD was nog niet bereikt. Patiënten in de Kd-arm hadden een mediane PFS van 15,8 maanden. Dit vertaalt zich naar een risicoreductie van 37% voor ziekteprogressie of overlijden met KdD vergeleken met Kd (HR 0,63 [95%-BI: 0,46-0,85]; p=0,0014). KdD verbeterde de PFS vergeleken met Kd, ongeacht eerder lenalidomidegebruik, (mediane PFS: niet bereikt versus 12,2 maanden; HR 0,52 [95%-BI: 0,34-0,80]) en hield ook aan bij patiënten die lenalidomide-refractair waren (mediane PFS: niet bereikt versus 11,1 maanden; HR 0,45 [95%-BI: 0,28-0,74]).
Naast de verbetering in het primaire eindpunt PFS, resulteerde KdD ook in een significant hogere algemeen responspercentage (ORR) en waren de responsen dieper dan bij Kd. Dit laatste wordt duidelijk geïllustreerd door het hogere percentage patiënten met minstens een complete respons had (CR; 28,5% versus 10,4%) en het 10 maal hogere percentage patiënten met MRD-negatieve CR na 12 maanden (12,5% versus 1,3%). Met een mediane follow-up van 17 maanden, was de mediane OS in beide studiearmen nog niet bereikt.
Mediane duur van de behandeling was 70,1 weken in de KdD-arm en 40,3 weken met Kd. In totaal had 82,1% van de KdD-patiënten een bijwerking graad ≥3, vergeleken met 73,9% van de Kd-patiënten. Ernstige bijwerkingen kwamen voor bij 56,2% van de KdD-patiënten en bij 45,8% van de Kd-patiënten. Deze hogere toxiciteitspercentages leidden echter niet tot het vaker staken van de behandeling wegens bijwerkingen met KdD (22,4% versus 24,8% met Kd). Het percentage graad ≥3 hartfalen was 3,9% met KdD en 8,5% met alleen Kd. Het percentage hartfalen dat leidde tot het stoppen met carfilzomib was vergelijkbaar tussen beide groepen (3,9% en 4,6%). In totaal werden 5 overlijdensgevallen gerapporteerd als gerelateerd aan de behandeling, allen in de KdD-groep (pneumonie, sepsis, septische shock, acinetobacter-infectie en hartstilstand).
Conclusie
Het toevoegen van daratumumab aan Kd resulteerde in een significante verbetering van de PFS, Dit gold ook voor patiënten die eerder waren blootgesteld aan of refractair waren voor lenalidomide. Verder behaalden patiënten behandeld met KdD diepere responsen dan patiënten behandeld met Kd, met een bijna 10 keer zo hoog percentage patiënten met een MRD-negatieve CR bij 12 maanden vergeleken met Kd-behandelde patiënten. Alhoewel KdD-patiënten een hoger percentage bijwerkingen van graad ≥3 hadden, was het percentage patiënten dat stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen gelijk in beide groepen. KdD zou hiermee een nieuwe, effectieve, verdraagbare, immuunmodulatie-vrije behandeloptie kunnen zijn voor patiënten met RRMM.
Referentie
Usmani S, et al. Carfilzomib, Dexamethasone, and Daratumumab Versus Carfilzomib and Dexamethasone for the Treatment of Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Primary Analysis Results from the Randomized, Open-Label, Phase 3 Study Candor (NCT03158688). Gepresenteerd tijdens ASH 2019, Abstract LBA-6.
