Daratumumab toegevoegd aan VMP zorgt voor een verdubbeling van de progressievrije overleving bij patiënten met een nieuw gediagnostiseerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor een transplantatie
Resultaten van de fase III ALCYONE-studie tonen aan dat de toevoeging van het anti-CD38 antilichaam daratumumab aan een behandeling met VMP (bortezomib, melfalan, prednison) bij patiënten met nieuw gediagnostiseerd multipel myeloom (‘newly diagnosed multiple myeloma’, NDMM) die niet in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie zorgt voor een verdubbeling van de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS). De basis voor dit PFS-voordeel ligt in het significant hoger aantal diepe responsen bij de daratumumab-VMP-behandeling. Zo stelde men een verdrievoudiging vast in het percentage patiënten waarbij geen minimaal residuele ziekte (‘minimal residual disease’, MRD) meer kon worden vastgesteld bij de behandeling mat daratumumab-VMP in vergelijking met VMP.
VMP is een van de standaardbehandelingen voor patiënten met NDMM. Daratumumab is een humaan anti-CD38 antilichaam dat bij patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom zorgt voor een significante PFS-verlenging indien het gecombineerd wordt met lenalidomide en dexamethason. De goede resultaten met dit middel bij de behandeling van deze patiënten vormde de basis om daratumumab ook te evalueren bij patiënten met NDMM. In de fase III, gerandomiseerde ALCYONE-studie werden 706 NDMM-patiënten, die niet in aanmerking kwamen voor hoge dosis chemotherapie gevolgd door een autologe stamceltransplantatie, gerandomiseerd tussen een behandeling met VMP of de combinatie van VMP met daratumumab. Patiënten in de studie kregen een maximum van 9 VMP cycli (V: 1.3 mg/m2 subcutaan op dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 van cyclus 1 en op dag 1, 8, 22, en 29 van cycli 2-9; M: 9 mg/m2 oraal en P: 60 mg/m2 oraal op dag 1-4 van cyclus 1-9). Patiënten in de experimentele arm kregen daarnaast ook daratumumab tot ziekteprogressie (16 mg/kg intrveneus QW in cyclus 1, Q3W voor cycli 2-9 en Q4W in de daaropvolgende cyli). Het primaire eindpunt van de studie was PFS, met totaal responspercentage (‘overall response rate’, ORR), het percentage patiënten met een erg goede partiële respons (‘very good partial response’, VGPR) of beter, het percentage patiënten met ten minste een complete respons, de frequentie MRD-negativiteit, totale overleving (‘overall survival’, OS) en bijwerkingenprofiel als secundaire eindpunten.
De mediane leeftijd van patiënten in de studie was 71 jaar en 30% van de patiënten was ouder dan 75 jaar. De studiepopulatie was voornamelijk blank (85%) en een kwart van de patiënten had een ECOG status van 2 (de rest was 0 of 1). Een vijfde van de patiënten in de studie had ISS-stadium 1 ziekte, 40% was ISS 2 en de rest werd geclassificeerd als ISS 3. Zestien procent van de patiënten vertoonde een hoog-risico cytogenetisch profiel. Op het moment van de analyse hadden patiënten in de daratumumab-VMP een mediaan van 12 cycli gekregen terwijl dit bij de patiënten behandeld met VMP 9 cycli betrof. In totaal had 80% van de patiënten in de daratumumab-VMP-arm op het moment van de analyse 9 cycli gekregen terwijl dit in de VMP-arm 62% bedroeg. De mediane cumulatieve dosis bortezomib bedroeg 46,9mg/m2 met daratumumab-VMP en 42,2mg/m2 met VMP.
Na een mediane follow-up van 16,5 maanden bedroeg de mediane PFS 18,1 maanden bij patiënten in de VMP-arm terwijl de mediaan nog niet werd bereikt met de daratumumab-VMP-combinatie (HR [95% BI]: 0,50 [0,30-0,65]; p< 0,0001). Het PFS-voordeel met daratumumab-VMP werd gezien in alle onderzochte subgroepen, onafhankelijk van de leeftijd, het ISS-stadium en de aanwezigheid van hoogrisico cytogenetische afwijkingen. Ook de ORR was significant beter voor de daratumumab-VMP-behandeling dan met VMP: 91% versus 74% (p < 0,0001). Een CR of beter werd gezien bij 43% van de patiënten in de experimentele arm tegenover 24% in de VMP-arm (p < 0,001). Een VGPR of beter zag men bij de helft van de VMP-behandelde patiënten (50%) terwijl dit in de daratumumab-VMP bij 71% het geval was (p< 0,001). Met het daratumumab-VMP regime bereikte 22% van de patiënten MRD-negativiteit in het perifere bloed wat drie keer zoveel was als de 6% in de VMP-arm. Een analyse van de PFS in functie van de MRD-status toonde verder aan dat het bereiken van MRD-negativiteit geassocieerd was met een lager risico op ziekteprogressie. Op het moment van de analyse waren de data voor OS nog niet matuur.
De meest voorkomende (≥20%) behandelingsgerelateerde bijwerkingen (daratumumab-VMP/VMP) waren neutropenie (49,7%/52,5%), trombocytopenie (48,8%/53,7%), anemie (28,0%/37,6%), perifere sensorische neuropathie (28,3%/34,2%), ontstekingen van de bovenste luchtwegen (26,3%/13,8%), diarree (23,7%/246%), pyrexie (23,1%/20,9%) en misselijkheid (20,8%/21,5%). De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3/4 (≥10%) waren neutropenie (39,9%/38,7%), trombocytopenie (34,4%/37,6%), anemie (15,9%/19,8%) en pneumonie (11,3%/4,0%). Het percentage infecties van graad 3 of 4 bedroeg 23,1% met daratumumab-VMP en 14.7% met VMP alleen. Bij 0,9% van de met daratumumab behandelde patiënten diende men de behandeling te onderbreken omwille van infecties, terwijl dit bij de met VMP-behandelde patiënten 1,4% bedroeg.
Samengevat tonen de resultaten van deze fase III-studie bij patiënten met NDMM die niet in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie aan dat de toevoeging van daratumumab aan een standaardbehandeling met VMP resulteert in een significant langere PFS en een hoger percentage diepe responsen. Er werden geen nieuwe bijwerkingen opgepikt met daratumumab in deze studie.
Referentie
Mateos M-V, Dimopoulos M, Cavo M, et al. Phase 3 Randomized Study of Daratumumab Plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone (D-VMP) Versus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone (VMP) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Patients (Pts) Ineligible for Transplant (ALCYONE). Presented at ASH 2017; Abstract LBA-4.
