preheader NTVH

header website

Het anti-P-selectine antilichaam SelG1 vermindert en vertraagt de pijnlijke crises geassocieerd met sikkelcelziekte

Acute pijnlijke crises (‘sickle cell-related pain crises’, SCPC) zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit bij sikkelcelziekte (‘sickle cell disease’, SCD). Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase II studie liet zien dat een hoge dosis SelG1 (5,0 mg/kg), een gehumaniseerd anti-P-selectine antilichaam, het aantal SCPC met 45,3% verlaagde bij 45% van de SCD-patiënten (p=0,01). Ook was de mediane duur tot een 1ste en 2de SCPC met een hoge dosis SelG1 2 tot 3 keer zo lang in vergelijking met patiënten die met placebo werden behandeld. Verder werden er weinig bijwerkingen van SelG1 gerapporteerd.

In tegenstelling tot de normale rode bloedcellen die flexibel zijn en gemakkelijk door de bloedvaten kunnen bewegen, plakken sikkelcellen gemakkelijk aan elkaar, aan andere bloedcellen of aan de bloedvatwand, waardoor de bloedstroom wordt belemmerd, zuurstofafgifte aan de weefsels wordt onderbroken en ernstige pijn wordt veroorzaakt. Deze pijnlijke crises zijn onvoorspelbaar en resulteren vaak in een ziekenhuisopname. Ondanks het gebruik van hydroxyurea (HU), dat de frequentie van SCPC bij sikkelcelanemie verlaagt, krijgen veel patiënten nog steeds acute pijn crises. P-selectine is een adhesiemolecuul dat tot expressie komt op geactiveerde, vasculaire endotheelcellen en bloedplaatjes en is belangrijk bij de initiatie van het rollen van de leukocyten over de vaatwand, resulterend in een stevige hechting aan de vaatwand en extravasatie naar het onderliggend weefsel tijdens ontstekingen. Een verhoogde expressie van P-selectine op endotheelcellen en bloedplaatjes draagt ook bij aan de cel-celinteracties welke betrokken zijn bij de pathogenese van SCPC. In de fase II SUSTAIN-studie werd het bijwerkingenprofiel van SelG1 geëvalueerd, evenals de effecten op de frequentie van SCPC bij SCD-patiënten.

In de studie die werd gepresenteerd, werden 198 patiënten gerandomiseerd tussen placebo of SelG1 (2,5 mg/kg of 5,0 mg/kg). De tweede dosis SelG1 volgde 14 dagen op de initiële dosis en daarna werd er elke 4 weken een dosis gegeven tot aan week 50 (totaal 14 doses). Het primaire einddoel van de studie was het jaarlijks aantal SCPC. Een SCPC werd gedefinieerd als een acute pijn gerelateerd aan sikkelcellen die resulteerde in een bezoek aan een medische faciliteit en werd behandeld met parenterale of orale verdoving of orale NSAID. Acuut borstsyndroom (‘acute chest syndrome’, ACS), priapisme, lever- en miltsequestratie werden ook opgenomen in deze definitie. Secundaire eindpunten van de SUSTAIN-studie waren het jaarlijks aantal dagen in het ziekenhuis, de duur tot een 1ste en 2de SCPC, het jaarlijks aantal niet-ingewikkelde SCPC (een typische SCPC anders dan ACS, priapisme en lever- en miltsequestratie) en het jaarlijks aantal ACS.

Patiënten tussen de 16 en 65 jaar oud met een diagnose SCD (HbSS, HbSC, HbSβ0 thalassemie of HbSβ+ thalassemie) en 2 tot 10 SCPC in de 12 maanden voorafgaand aan de studie werden geïncludeerd in de studie. Patiënten die behandeld werden met HU of erythropoietine werden geïncludeerd wanneer deze middelen werden voorgeschreven de 6 maanden voorafgaand aan de studie en de dosis voor ten minste 3 maanden stabiel was. Het jaarlijks aantal SCPC bij patiënten behandeld met een hoge dosis SelG1 (5,0 mg/kg) was 1,63 in vergelijking met 2,98 bij patiënten behandeld met placebo. Dit komt overeen met een verlaging van 45,3% (p=0,01). Het effect van SelG1 was dosisafhankelijk; het jaarlijks aantal SCPC was verlaagd met 32,6% (p=0,180) bij patiënten behandeld met 2,5 mg/kg SelG1 in vergelijking met placebo. De duur tot een 1ste SCPC was 2,9 maal langer met een hoge dosis SelG1 (5,0 mg/kg) in vergelijking met placebo (mediane duur was respectievelijk 4,07 en 1,38 maanden; p=0,01). Met de lage dosis SelG1 (2,5 mg/kg) was de mediane duur tot een 1ste SCPC 2,2 maanden. De duur tot een 2de SCPC was tweemaal langer met een hoge dosis SelG1 in vergelijking met placebo (mediane duur was respectievelijk 10,32 en 5,09 maanden; p=0,022). Het jaarlijks aantal niet-ingewikkelde SCPC bij een SelG1 dosis van 5,0 mg/kg was verminderd met 62% ten opzichte van placebo (mediaan respectievelijk 1,1 en 2,9 maanden, p=0,015). ACS kwam in deze studie niet veel voor. Het jaarlijks aantal dagen in het ziekenhuis was (niet-significant) gereduceerd met 42% bij patiënten behandeld met 5,0 mg/kg SelG1 in vergelijking met placebo (mediaan respectievelijk 4,0 en 6,9; p=0,450). Concluderend resulteerde een behandeling met een hoge dosis SelG1 in een statistisch significante en klinisch relevante vermindering van de SCPC-frequentie bij SCD-patiënten. Deze vermindering was onafhankelijk van het gelijktijdig gebruik van HU of van SCD-genotype. Verder waren de mediane duur tot een 1ste en 2de SCPC met een hoge dosis SelG1 2 tot 3x langer dan gezien bij patiënten behandeld met placebo. Verder werden er niet veel bijwerkingen van SelG1 gerapporteerd.

Referentie

Ataga K, Kutlar A, Julie Kanter J et al. SUSTAIN: A Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, 12-Month Study to Assess Safety and Efficacy of SelG1 with or without Hydroxyurea Therapy in Sickle Cell Disease Patients with Sickle Cell-Related Pain Crises. Presented at ASH 2016; Abstract 1.

Spreker Kenneth Ataga

 Ataga

Kenneth I. Ataga, MD,
Division of Hematology/Oncology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA


Zie: Keyslides

Naar boven