preheader NTVH

Behandeling met zanubrutinib geeft een hoog responspercentage bij patiënten met de ziekte van Waldenström en MYDD88-mutaties

In de open-label gerandomiseerde ASPEN-studie worden de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van de Bruton's Tyrosine Kinase (BTK)-remmers zanubrutinib en ibrutinib vergeleken bij patiënten met de ziekte van Waldenström die behandeling nodig hebben. Resultaten van deze studie, gepresenteerd tijdens EHA 2020, laten zien dat, hoewel niet significant, zanubrutinib geassocieerd is met een hoger percentage complete en zeer goede partiële responsen. Verder liet zanubrutinib ook klinisch zinvolle voordelen zien met betrekking tot het bijwerkingenprofiel en de verdraagzaamheid in vergelijking met ibrutinib.

Achtergrond

In de afgelopen jaren is remming van BTK de nieuwe standaardbehandeling geworden voor patiënten met de ziekte van Waldenström (WM). Momenteel is de eerst generatie BTK-remmer ibrutinib goedgekeurd voor alle therapielijnen bij deze patiënten. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen en resistentie tegen ibrutinib hebben de behoefte aan tweedegeneratieremmers blootgelegd. Zanubrutinib is een volgende generatie BTK-remmer die specifiek ontworpen is om de bezetting van BTK te maximaliseren en om ‘off-target’ remming van TEC- en EGFR-familiekinases te minimaliseren.

In de fase III ASPEN-studie zijn WM-patiënten met een MYDD88-mutatie gerandomiseerd (1:1) tussen zanubrutinib (n=102, 160 mg tweemaal daags) of ibrutinib (n=99, 420 mg eenmaal daags). Patiënten zonder een MYD88-mutatie (n=28) werden opgenomen in een apart cohort en behandeld met zanubrutinib. Resultaten van dit laatstgenoemde cohort zullen apart worden besproken. Stratificatie vond plaats op basis van CXCR4-mutatiestatus en het aantal eerdere behandellijnen (0 versus 1-3 versus >3). Het primaire einddoel van de studie was het percentage patiënten dat een complete respons of zeer goede partiële respons (CR+VGPR) bereikte, beoordeeld door een onafhankelijk reviewcommissie.

Resultaten

Tussen januari 2017 en juli 2018 werden in totaal 201 patiënten gerandomiseerd. Van de 98 patiënten behandeld met ibrutinib en van de 101 patiënten behandeld met zanubrutinib werd respectievelijk 77,8% en 79,4% nog behandeld na een mediane follow-up van 19,4 maanden. De behandelgroepen waren over het algemeen goed gebalanceerd voor belangrijke baselinefactoren, alleen waren de patiënten behandeld met zanubrutinib iets ouder (leeftijd > 75 jaar: 33,3% versus 22,2%) en kwam anemie (Hb ≤ 11g/dL) in deze groep iets vaker voor (65,7% versus 53,5%).

Na een mediane follow-up van 19,4 maanden, was het percentage CR+VGPR, beoordeeld door een onafhankelijke reviewcommissie, 28,4% voor de patiënten behandeld met zanubrutinib en 19,2% voor de patiënten behandeld met ibrutinib. Dit verschil van 10,2% was echter statistisch niet significant (2-zijdige p=0,0921). Het verschil in percentage VGPR-responsen, beoordeeld door de behandelaren, was wel statistisch significant (30,4% versus 18,2%, p=0,0302). Ook de ‘area under the curve’ (AUC) voor de reductie in IgM over de tijd was significant groter bij de patiënten behandeld met zanubrutinib versus ibrutinib (p=0,037). Na 12 maanden was er een trend zichtbaar voor een betere progressievrije overleving (89,7% versus 87,2%) en algehele overleving (97,0% versus 93,9%) bij patiënten behandeld met zanubrutinib in vergelijking met ibrutinib.

Met betrekking tot het bijwerkingenprofiel en verdraagzaamheid liet zanubrutinib klinische zinvolle voordelen zien. Er was een reductie in het risico op atriale fibrillatie/flutter (2,0% versus 15,3%, p= 0,0008) met zanubrutinib en dit middel was tevens geassocieerd met lagere percentages majeure bloedingen (5,9% versus 9,2%), diarree (20,8% versus 31,6%) en hypertensie (10,9% versus 17,3%). Er was geen verschil in het percentage infecties (17,8% versus 19,4%), ondanks hogere percentages neutropenie bij patiënten behandeld met zanubrutinib. In de zanubrutinib-arm waren er minder bijwerkingen die resulteerden in overlijden (4,1% versus 1,0%), staken van de behandeling (9,2% versus 4,0%), dosisreducties (23,5% versus 13,9%) of dosisonderbrekingen (56,1% versus 46,5%). Beide middelen waren geassocieerd met substantiële verbeteringen in de kwaliteit van leven. Dit was echter met name het geval bij patiënten die een diepe respons met de behandeling bereikten en dit percentage was hoger bij de patiënten behandeld met zanubrutinib.

Conclusies

Ondanks dat in de ASPEN-studie het primaire einddoel van een statistisch superieur percentage CR+VGPR met zanubrutinib in vergelijking met ibrutinib niet werd behaald, gaf zanubrutinib een 10% hoger percentage CR+VGPR (28,4% versus 19,2%) in vergelijking met ibrutinib. De tweedegeneratie BTK-remmer gaf een diepe en constante reductie in IgM over de tijd en er zijn signalen dat zanubrutinib een betere progressievrije, algehele overleving en kwaliteit van leven geeft in vergelijking met ibrutinib.

Tenslotte, liet zanubrutinib klinisch zinvolle voordelen zien met betrekking tot bijwerkingenprofiel en de verdraagzaamheid in vergelijking met ibrutinib. Deze bevindingen rechtvaardigen verdere studies met dit middel bij WM-patiënten.

Referentie

Dimopoulos M, Opat S, D’Sa S, et al. ASPEN: Results of a phase 3 randomized trial of zanubrutinib versus ibrutinib for patients with Waldenström Macroglobulinemia (WM). Gepresenteerd tijdens EHA 2020; Abstract S225.

Spreker M. Dimopoulos

Dimopoulos

Dr. M. Dimopoulos, National and Kapodistrian University of Athens, Athene, Griekenland

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven