preheader NTVH

Imetelstat geeft duurzame transfusieonafhankelijkheid bij zwaar getransfundeerde non-del(5q) laagrisico MDS gerecidiveerd na of refractair voor ESA’s

In de fase II IMerge-studie is aangetoond dat behandeling met de telomeraseremmer imetelstat bij patiënten met laagrisico myelodysplastisch syndroom (LR-MDS) die recidiveerden na of refractair waren voor erytropoëse-stimulerende middelen (‘erythropoiesis-stimulating agents’, ESA’s) resulteerde in waardevolle en duurzame transfusieonafhankelijkheid. In totaal bereikte 42% van de patiënten transfusieonafhankelijkheid gedurende 8 weken met een mediane transfusieonafhankelijke periode van 20 maanden. Bovendien bleef 29% van de patiënten transfusievrij gedurende minstens een jaar en had 75% van de responders een stijging in het hemoglobinegehalte van 3 g/dL of meer.

Achtergrond

De behandelmogelijkheden voor patiënten met LR-MDS die transfusieafhankelijk (‘transfusion dependent’, TD) zijn van rode bloedcellen (RBC’s) en waarbij behandeling met ESA’s niet aanslaat zijn beperkt. Imetelstat is een ‘first-in-class’ telomeraseremmer, dat zich richt op cellen met korte telomeren en actief telomerase, een kenmerkende eigenschap van MDS-patiënten ongeacht ziektestadium. Imetelstat doodt selectief kwaadaardige stamcellen, waardoor een normale bloedcelproductie kan plaatsvinden.  IMerge is een wereldwijde fase II/III-studie naar imetelstat bij TD-patiënten met LR-MDS die recidiveerden na of refractair zijn voor ESA’s (ESA R/R).

Fase II van de IMerge-studie is een eenarmige, open-label studie, waarin 38 patiënten met ESA R/R LR-MDS zijn geïncludeerd. Om in aanmerking te komen voor de studie moesten patiënten transfusieafhankelijk zijn; dit betekende dat zij in de 16 weken voorafgaand aan de studie minstens 4 units RBC’s binnen een periode van 8 weken hadden gekregen. Alle patiënten kregen intraveneuze imetelstat (7,5 mg/kg) eenmaal per 4 weken. Na een mediane follow-up van 24 maanden was de mediane behandelduur 8,5 maand (mediaan van 9 behandelcycli) met een mediane dosisintensiteit van 100%. In totaal had 84% van de patiënten minstens 6 units RBC-transfusies gehad binnen een periode van 8 weken (mediaan: 8 units in 8 weken), had 89% eerder ESA’s gekregen en 32% had een serumconcentratie erytropoëtine van >500 U/L. Na 24 maanden follow-up was 29% van de patiënten gestopt met deelname aan de studie, met name vanwege overlijden (21%).

Resultaten

Van de 38 geïncludeerde patiënten bereikten er 16 (42%) transfusieonafhankelijkheid (‘transfusion independence’, TI) voor minstens 8 weken. Van deze patiënten vertoonden 12 een stijging in de hemoglobinewaarde van ≥3,0 g/dL tijdens de transfusievrijeperiode vergeleken met de waarde voor start van de behandeling. Daarnaast bereikten 12 patiënten (32%) transfusieonafhankelijkheid voor minstens 24 weken en 11 patiënten (29%), die een mediane transfusielast van 6 units per 8 weken hadden, werden transfusievrij gedurende minstens 1 jaar. De mediane TI-periode volgens de Kaplan-Meier (KM)-analyse was 88 weken en de langst geobserveerde TI was 2,7 jaar. De KM mediane cumulatieve duur van ≥8 weken TI, gedefinieerd als de som van alle TI-periodes ≥8 weken gedurende de behandeling, was 92,3 weken. Een klinisch waardevolle grote (16 weken TI) en kleine respons (≥50% transfusiereductie binnen 16 weken) werd bereikt bij respectievelijk 37% en 55% van de patiënten. Hematologische verbetering van het erythroïd (‘hematologic improvement – erythroid’, HI-E) werd bereikt door 26 patiënten (68%) met een mediane duur van 92,7 weken (21 maanden).

De meest voorkomende bijwerkingen waren goed te managen en betroffen reversibele cytopenieën van graad ≥3. Er werden geen nieuwe klinisch significante non-hematologische bijwerkingen gerapporteerd. De activiteit van imetelstat op het target correleerde met TI en werd tevens aangetoond door een ≥50% reductie van telomeraseactiviteit na imetelstatdosering bij 23,1% van de patiënten en van het humane telomerase reverse transcriptase (hTERT) RNA-concentratie bij 54,3% van de patiënten. Vergeleken met patiënten die geen TI bereikten, hadden significant meer patiënten een ≥50% gereduceerde hTERT-expressie, wanneer zij ≥ 8 weken TI bereikten (80% versus 35%; p=0,016). Een vergelijkbare associatie werd gerapporteerd voor de ≥ 24 weken TI (91,7% versus 34,8%; p=0,002). Deze bevindingen tonen aan dat er een correlatie is tussen het remmen van telomerase met imetelstat op celniveau en het klinische voordeel voor de patiënten.

Tot slot gaf de cytogenetische en gemuteerde kwaadaardige kloonreductie in enkele patiënten aan dat imetelstat wellicht ook ziektemodificerende activiteit vertoont. Een reductie in SF3B1-mutaties correleerde bijvoorbeeld met een kortere tijd tot aan het bereiken van TI.

Conclusie

Imetelstat induceert een waardevolle en duurzame transfusieonafhankelijkheid bij verschillende subtype patiënten met laagrisico MDS die afhankelijk zijn van RBC-transfusies en recidiveerden na of refractair zijn voor ESA’s. Een dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie met een 2:1 randomisatie is momenteel aan de gang.

Referentie

Platzbecker U, Fenaux P, Steensma DP, et al. Treatment with imetelstat provides durable transfusion independence (TI) in heavily transfused non-del(5q) lower risk MDS (LR-MDS) relapsed/refractory (R/R) to erythropoiesis stimulating agents (ESA). Gepresenteerd tijdens EHA 2020; Abstract S183.

Spreker Uwe Platzbecker

Uwe Platzbecker

Dr. Uwe Platzbecker, Department of Hematology and Cell therapy, University Clinic Leipzig, Duitsland

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven