Profylaxe met emicizumab veelbelovend bij jonge kinderen met ernstige hemofilie A zonder FVIII-remmers
Veel kinderen met ernstige hemofilie A krijgen pas profylaxe als ze 12 maanden of ouder zijn vanwege problemen met de toediening van stollingsfactor VIII (FVIII). Emicizumab kan subcutaan worden toegediend vanaf het moment dat de diagnose is gesteld. Mogelijk verlaagt dit het risico op spontane en traumatische bloedingen. Tijdens ASH 2023 besprak Steven Pipe, MD (University of Michigan, Ann Arbor, VS) de resultaten van de primaire analyse van gegevens uit de HAVEN 7-studie. In deze fase IIIb-studie werden de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van emicizumab onderzocht bij kinderen ≤12 maanden met ernstige hemofilie A zonder remmende antilichamen gericht tegen FVIII.
Emicizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat een brug vormt tussen geactiveerde FIX en FX om zo de functie van de ontbrekende geactiveerde FVIII te herstellen. Dit herstel is nodig voor een effectieve hemostase. Doordat emicizumab geen structurele relatie of sequentiehomologie heeft met FVIII, versterkt of induceert het middel niet de ontwikkeling van antilichamen gericht tegen FVIII (‘remmers’). Patiënten ≥12 maanden met hemofilie A komen in aanmerking voor behandeling met emicizumab ter voorkoming van bloedingen als zij FVIII-remmers hebben of als zij ernstige ziekte of matig-ernstige ziekte met een ernstig bloedingsfenotype hebben in afwezigheid van FVIII-remmers. Mogelijk is profylaxe met emicizumab ook zinvol bij jongere patiënten. Dit werd nader onderzocht in de HAVEN 7-studie.1
Studieopzet
HAVEN 7 is een multicentrische ‘open-label’-fase IIIb-studie. Kinderen ≤12 maanden met ernstige hemofilie A zonder FVIII-remmers kregen elke week emicizumab 3 mg/kg s.c. toegediend, en daarna elke 2 weken gedurende 52 weken. Nadien werd de behandeling voortgezet volgens ditzelfde doseringsschema of kon worden geswitcht naar een andere dosering (elke week 1,5 mg/kg s.c. óf elke 4 weken 6 mg/kg s.c.) gedurende de follow-upperiode van 7 jaar. Uitkomstmaten van werkzaamheid waren het aantal behandelde bloedingen, alle bloedingen, behandelde spontane bloedingen en behandelde gewrichtsbloedingen. Met behulp van een negatief-binomiaal regressiemodel werden jaarlijkse bloedingspercentages (‘annualised bleeding rates’, ABR’s) berekend. Uitkomstmaten van veiligheid waren het aantal ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s), trombo-embolische voorvallen en trombotische microangiopathieën, en de immunogeniciteit (dat wil zeggen: antilichamen gericht tegen emicizumab en FVIII). De farmacokinetiek van emicizumab werd beoordeeld aan de hand van de dalspiegel in plasma.
Resultaten
Op het moment van de primaire analyse waren 55 deelnemers (mediane leeftijd: 4,0 maanden; 0% vrouw) behandeld met emicizumab gedurende 52 weken of langer, met een mediane behandelduur van 100,3 weken. In totaal traden 207 bloedingen – behandeld of onbehandeld – op bij 46 deelnemers (83,6%), waarvan er 182 (87,9%) traumatisch van aard waren, 18 (8,7%) spontaan optraden en 7 (3,4%) het gevolg waren van een chirurgische ingreep of procedure. Het merendeel (67,3%) van de deelnemers kreeg 0-3 bloedingen; 9 deelnemers (16,4%) ontwikkelden geen bloeding en 2 deelnemers (3,6%) hadden >10 bloedingen. Bij 42 bloedingen was behandeling nodig. Er waren 25 deelnemers (45,5%) met 1 of meer behandelde bloedingen en geen deelnemers met >3 behandelde bloedingen. De ABR’s voor behandelde bloedingen, alle bloedingen en behandelde gewrichtsbloedingen waren respectievelijk 0,4 (95%-BI: 0,3-0,6), 2,0 (95%-BI: 1,5-2,7) en 0,0 (95%-BI: 0,0-0,1). Omdat er geen spontane bloedingen optraden die behandeling behoeften, kon hiervan de ABR niet berekend worden.
Bij alle deelnemers deden zich 1 of meer AE’s voor. Bij 9 deelnemers (16,4%) waren 1 of meer AE’s gerelateerd aan emicizumab; dit waren allemaal injectieplaatsreacties van graad 1. Geen enkele AE leidde tot het aanpassen van of het stoppen met de behandeling. Er traden 30 ernstige AE’s op bij 16 deelnemers (29,1%), die allemaal als ernstig werden beschouwd vanwege het feit dat een ziekenhuisopname noodzakelijk was. Bij 1 deelnemer (1,8%) trad een anafylactische reactie op. Er werden geen sterfgevallen, trombo-embolische voorvallen of trombotische microangiopathieën gemeld. Geen van de deelnemers testte positief op ADA’s. Bij 2 deelnemers werden FVIII-remmers gevonden na blootstelling aan FVIII-concentraat vanwege een bloeding.
De dalspiegel van emicizumab in plasma steeg tijdens het ophogen van de dosis. In week 5 bedroeg de gemiddelde dalspiegel 62,0 µg/ml (95%-BI: 58,3-65,6), waarna een ‘steady state’ werd bereikt met dalspiegels van 57-66 µg/ml.
Conclusie
Uit de primaire analyse van gegevens uit deze fase IIIb-studie (HAVEN 7) blijkt dat profylaxe met emicizumab werkzaam is bij kinderen ≤12 maanden met ernstige hemofilie zonder FVIII-remmers. De behandeling werd goed verdragen en er werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen. De farmacokinetiek van emicizumab bij kinderen is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
Referentie
1. Pipe S, et al. Emicizumab prophylaxis in infants with severe hemophilia A without factor VIII inhibitors: results from the primary analysis of the HAVEN 7 study. Gepresenteerd tijdens ASH 2023; abstract 505.
