Ruxolitinib voor polycythemia vera-patiënten met intolerantie voor of resistentie tegen hydroxyurea
In de fase II-studie MAJIC-PV werd ruxolitinib vergeleken met de best beschikbare behandeling bij patiënten met polycythemia vera en resistentie tegen of intolerantie voor hydroxyurea. Tijdens ASH werden de resultaten met betrekking tot overlevingsuitkomsten en moleculaire responsen gepresenteerd.1 Hiermee werden de voordelen van doelgerichte therapie en moleculaire monitoring bij polycythemia vera aangetoond.
Polycythemia vera (PV) wordt gekenmerkt door arteriële en veneuze trombose, bloedingen, constitutionele symptomen en ziektetransformatie naar myelofibrose of acute leukemie. De behandeling richt zich met name op het verlagen van het risico op trombose middels aderlating of lage dosis aspirine. Bij hoogrisicopatiënten worden cytoreductieve therapieën ingezet, zoals hydroxyurea (HU) of interferon. Patiënten die resistent zijn tegen of intolerant zijn voor HU hebben een meer dan 5 keer groter risico op overlijden vergeleken met patiënten die wel effectief kunnen worden behandeld met HU.2 De JAK1/2-remmer ruxolitinib is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen PV-patiënten die resistent zijn tegen HU of die dit middel niet verdragen.3 Doordat in de studies met ruxolitinib echter cross-over vanuit de controlegroep was toegestaan is de kennis over de langetermijneffecten van dit middel bij PV beperkt.
Methoden
MAJIC-PV is een gerandomiseerde fase II-studie waarin ruxolitinib werd vergeleken met de best beschikbare behandeling (‘best available therapy, BAT) bij patiënten met resistentie tegen of intolerantie voor HU (HU-INT/RES), waarbij er geen cross-over tussen beide behandelarmen was toegestaan.1 De primaire uitkomstmaat was complete respons (CR) volgens de European LeukemiaNet (ELN)-criteria binnen 1 jaar. Secundaire uitkomstmaten waren de responsduur, percentages bloedingen en trombo-embolische events, progressievrije en algehele overleving, histologische en moleculaire responsen, kwaliteit van leven en ziektelast en toxiciteit.
Resultaten
In totaal waren 180 PV-patiënten gerandomiseerd naar ruxolitinib (n=93) of BAT (n=87). De baseline patiënt- en ziektekenmerken kwamen goed overeen tussen beide groepen, maar meer patiënten in de BAT-groep hadden eerder trombose gehad (44%) vergeleken met de ruxolitinib-groep (28%). Na 1 jaar had 43% van de patiënten met ruxolitinib CR bereikt vergeleken met 26% van de BAT-patiënten (OR [90%-BI]: 2,12 [1,25-3,60]; p=0,02). De mediane behandelduur was 1.568 dagen met ruxolitinib en 1.220 dagen met BAT. De responsduur was ook beter met ruxolitinib vergeleken met BAT (HR [95%-BI]: 0,38 [0,24-0,61]; p<0,001) alsook trombo-embolische event-vrije overleving (HR [95%-BI]: 0,56 [0,32-1,00]; p=0,05). Bovendien hadden patiënten behandeld met ruxolitinib minder aderlatingen nodig vergeleken patiënten behandeld met BAT: respectievelijk 84 versus 307. Van de BAT-patiënten had 52% minstens 1 aderlating ondergaan versus 29% bij ruxolitinib. De tijd tot aan het eerste trombotische event correleerde met het gemiddeld aantal aderlatingen per jaar (p<0,001).
Verdere seriële analyse van JAK2 V617F VAF toonde een moleculaire respons aan op 12 maanden bij 14% van de ruxolitinib-patiënten vergeleken met 18% van de BAT-patiënten. Deze respons kwam vaker voor bij patiënten die CR hadden bereikt na 1 jaar. Moleculaire responsen werden dieper na verloop van tijd; op het laatst geteste moment was een reductie van minstens 50% waargenomen bij 56% van de ruxolitinib-patiënten vergeleken met 25% van de BAT-patiënten (p<0,001). De moleculaire respons was geassocieerd met een verbeterde progressievrije overleving (p=0,001), event-vrije overleving (p=0,001) en algehele overleving (p=0,01), ongeacht de behandelarm. De mediane tijd tot aan een moleculaire respons was 36 maanden met ruxolitinib en was niet bereikt met BAT.
De meest voorkomende additionele driver-mutaties waren TET2 en ASXL1. Deze mutaties waren geassocieerd met een kleinere kans op moleculaire respons en een slechtere event-vrije overleving. Met name ASXL1-mutaties werden geassocieerd met een slechtere event-vrije overleving, zelfs wanneer dit werd gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en de aanwezigheid van TET2-mutaties (aangepaste HR [95%-BI]: 3,02 [1,47-6,17]; p=0,003; n=167). Het bijwerkingenprofiel van ruxolitinib was zoals reeds eerder werd gerapporteerd zonder nieuwe toxiciteit, maar het blijft van belang om alert te zijn op melanoom en infecties.
Conclusie
MAJIC-PV heeft de voordelen van doelgerichte therapie en moleculaire monitoring bij deze aandoening aangetoond. Ruxolitinib verbetert de trombosevrije en event-vrije overleving van hoogrisicopatiënten met PV die intolerant zijn voor of resistent zijn tegen HU. Complete responsen zijn geassocieerd met verbeterde event-vrije overleving, ongeacht de behandeling (ruxolitinib of BAT). Verdere analyses toonden aan dat het bereiken van een 50%-reductie in JAK2 V617F VAF geassocieerd is met belangrijke klinische overlevingsvoordelen. Er zijn geen nieuwe bijwerkingen van ruxolitinib gemeld.
De meest voorkomende bijwerkingen van JAKAVI® zijn anemie, trombocytopenie, herpes zoster en gewichtstoename.3
Referenties
1. Harrison C, Nangalia J, Boucher R, et al. Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for PV Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial. Gepresenteerd tijdens ASH 2022; abstract 739.
2. Hernández-Boluda JC, Alvarez-Larran A, Gomez M, et al.. Clinical evaluation of the European LeukaemiaNet criteria for clinicohaematological response and resistance/intolerance to hydroxycarbamide in essential thrombocythaemia. Br J Haematol 2011;152(1):81-8.
3. Jakavi (ruxolitinib) SMPC
1222JAK576464
