preheader NTVH

ash2014-1

Toevoeging van sorafenib aan standaard chemotherapie verlengt ‘event’-vrije overleving van AML-patiënten

Resultaten van een gerandomiseerde fase II-studie toonden aan dat het toevoegen van de tyrosinekinaseremmer (TKI) sorafenib aan standaard chemotherapie bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) effectief is tegen leukemie. Bij jonge AML-patiënten leidde de toevoeging van sorafenib aan standaard chemotherapie tot een significant langere ‘event’-vrije overleving (EFS) en recidiefvrije overleving (RFS) vergeleken met alleen chemotherapie. Er werd echter wel een hogere incidentie van infecties en bloedingen waargenomen als gevolg van het toevoegen van sorafenib. Met deze resultaten is dit de eerste gerandomiseerde studie die een klinisch voordeel aantoont van een TKI bij AML.

Ondanks het succes van TKI-behandeling bij patiënten met chronische myeloïde leukemie en een deel van de patiënten met acute lymfatische leukemie, is er met een TKI nog niet eerder een zo duidelijk verbeterde uitkomst bij patiënten met AML aangetoond. Sorafenib is een multikinaseremmer met activiteit tegen verscheidene oncogene kinasen die mogelijk een rol spelen in de pathogenese van AML. Bovendien laten in-vitro-data en resultaten van niet-gerandomiseerde klinische studies zien dat sorafenib mogelijk een effectief geneesmiddel is in de behandeling van AML.

De huidige fase II SORAML-studie is opgezet om de effectiviteit en veiligheid van sorafenib in combinatie met standaard inductie-en consolidatietherapie te evalueren. In totaal werden 267 AML-patiënten in de leeftijd van 18-60 jaar geïncludeerd. Zij werden gerandomiseerd tussen een arm waarin zij sorafenib plus chemotherapie (n=134) of een arm waarin zij placebo plus chemotherapie (n=133) kregen. Het standaard chemotherapiebehandelprotocol bestond uit inductietherapie (2 cycli) DA (daunorubicine 60 mg/m2 plus cytarabine 100 mg/m2 als continue infusie op dag 1-7), gevolgd door een consolidatiebehandeling van 3 cycli hoge dosis cytarabine (3 g/m2 tweemaal daags op dag 1, 3 en 5).

De patiënten die geen respons vertoonden op DA, ontvingen een tweede inductiebehandeling met HAM (cytarabine 3 g/m2 tweemaal daags op dag 1-3 plus mitoxantron 10 mg/m2 op dag 3-5). Alle intermediair- tot hoogrisicopatiënten werden ingepland voor een allogene stamceltransplantatie met stamcellen van een sibling-donor na het bereiken van de eerste complete remissie (CR). Alle hoogrisicopatiënten ondergingen een allogene stamceltransplantatie met stamcellen van een gematchte gerelateerde of ongerelateerde donor. Het primaire eindpunt van de studie was de EFS. Een ‘event’ was gedefinieerd als het niet bereiken van een CR na inductietherapie, het ontwikkelen van een recidief of overlijden. Secundaire eindpunten waren de RFS, de totale overleving (OS), het percentage CR en de incidentie van bijwerkingen.

Na een follow-up van 3 jaar bedroeg de mediane EFS 9,2 maanden in de placebo-arm en 20,5 maanden in de sorafenib-arm. Dit kwam overeen met een 3-jaars EFS van 22% versus 40% (p=0,013). De mediane RFS na standaardbehandeling plus placebo was 23 maanden en was nog niet bereikt in de sorafenib-arm. Dit correspondeerde met een 3-jaars RFS van respectievelijk 38% en 56% (p=0,017). De mediane OS was in beide armen nog niet bereikt. De 3-jaars OS bedroeg 56% met placebo versus 63% met sorafenib (p=0,382). De behandelcombinatie met sorafenib werd over het algemeen goed verdragen. Het percentage patiënten met bijwerkingen was wel hoger in de sorafenib-arm vergeleken met de placebo-arm. Het ging hierbij om de bijwerkingen hand-voet-syndroom (alleen in de sorafenib-arm, p<0,001), koorts (relatief risico [RR] sorafenib/placebo 1,53; p=0,040), bloeding (RR sorafenib/placebo 3,61; p=0,008), huiduitslag (RR sorafenib/placebo 3,84; p=0,033) en levertoxiciteit (RR sorafenib/placebo 3,36; p=0,038).

De auteurs concluderen dat het toevoegen van sorafenib aan standaard chemotherapie op een sequentiële manier haalbaar is bij jonge AML-patiënten en de EFS en RFS van deze patiënten significant verlengt. Deze veelbelovende resultaten dienen te worden herhaald in een grotere studie. Bovendien is het nuttig om de genetische markers bij patiënten die mogelijk beter responderen op deze combinatiebehandeling dan anderen, te evalueren zodat hier optimaal gebruik van kan worden gemaakt in het selecteren van de voor deze behandeling meest geschikte patiënten.

Referentie

Röllig C, Carsten Müller-Tidow C, Hüttmann A, et al. Sorafenib Versus Placebo in Addition to Standard Therapy in Younger Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia: Results from 267 Patients Treated in the Randomized Placebo-Controlled SAL-Soraml Trial. Presented at ASH 2014; Abstract #6.

 

Spreker Christopher Röllig

 Roellig1

Christopher Röllig, MD, PhD,
Universiteit van Dresden, Dresden, Duitsland


Zie: Keyslides

Naar boven