Staken behandeling met tyrosinekinaseremmers bij CML: definitieve resultaten van EURO-SKI-studie
De EURO-SKI-studie onderzocht de duur van behandelingsvrije moleculaire respons na het staken van behandeling met tyrosinekinaseremmers (TKI’s) bij patiënten met chronische myeloïde leukemie. De finale resultaten van de studie met een follow-up van 3 jaar laten zien dat 46% van de patiënten aanhoudend een moleculaire respons had zonder het opnieuw starten van de medicatie. Behandelduur met de TKI en de duur van de diepe moleculaire respons voorafgaand aan het staken, waren prognostisch voor het verlies van majeure moleculaire respons na 6 maanden.
Mede dankzij het succes van TKI’s bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML), is de levensverwachting van CML-patiënten die van de algemene bevolking genaderd. Daarbij is voor een deel van deze patiënten het stoppen met hun behandeling een realistische mogelijkheid geworden. Op dit moment kan circa 40-60% van de patiënten met een stabiele diepe moleculaire respons (DMR: <0,01% BCR-ABL IS) de TKI-behandeling met succes staken, in overeenstemming met de aanbevelingen van ‘European LeukemiaNet’ (ELN). De belangrijkste doelstellingen van de EURO-SKI-studie waren het vaststellen van de moleculaire recidiefvrije overleving (‘molecular recurrence-free survival’, MRecFS) na het staken van de TKI-behandeling in een groot Europees cohort van CML-patiënten, en het identificeren van prognostische markers die moeten leiden tot een verhoging van het aantal patiënten met een duurzame DMR na het stoppen met de TKI.
In de eerder gerapporteerde interim-analyse van de eerste 200 patiënten in de EURO-SKI-studie had 62% van de patiënten een majeure moleculaire respons (MMR: <0,1% BCR-ABL1 IS) na 6 maanden. Bovendien bleek dat de DMR-duur voor de TKI-stop het meest voorspellend was voor behoud van MMR. Tijdens ASH 2021 presenteerde prof. Mahon de eindresultaten van de EURO-SKI-studie met 3 jaar follow-up.
EURO-SKI studieopzet
EURO-SKI was een prospectieve, niet gerandomiseerde studie, waarin patiënten met CML werden geïncludeerd uit 61 Europese centra in 11 landen. Patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname hadden chronische fase CML en waren ten minste 3 jaar behandeld met een TKI (zonder dat sprake was van behandelfalen volgens ELN-aanbevelingen) en hadden een DMR voor ten minste 1 jaar (bevestigd door 3 achtereenvolgende PCR-testen). Het primaire eindpunt was MRecFS, gedefinieerd als verlies van MMR van alle patiënten met ten minste 1 moleculaire bepaling na het staken van de TKI-behandeling. Bevestiging van DMR vond plaats in gestandaardiseerde laboratoria. Volgens protocol was de follow-up 36 maanden. De nulhypothese was dat sprake was van behoud van MMR bij 40% en 35% of minder na respectievelijk 6 en 36 maanden.
Resultaten
Van de 728 patiënten die in aanmerking kwamen was 46,8% vrouw. De mediane leeftijd ten tijde van diagnose was 52 jaar (range 11-85 jaar). De mediane duur van de TKI-behandeling was 7,5 jaar (range 3,0-14,1 jaar) en de mediane duur van MR4 was 4,7 jaar (range 1,0-13,3 jaar). De meeste patiënten (93,7%) hadden imatinib in de eerste lijn gekregen. Bij 4,5% was dit nilotinib en ten slotte bij 1,8% dasatinib. Negen patiënten overleden zonder verlies van MMR (niet CML-gerelateerd) en 15 patiënten herstartten met een TKI zonder voorafgaand verlies van MMR.
Na 6 maanden waren gegevens van 713 patiënten beschikbaar. Omdat 434 patiënten (61%) zonder recidief waren tijdens de eerste 6 maanden, werd de nulhypothese van 40% verworpen (p<0,0001). Voor 36 maanden follow-up konden 678 patiënten worden geanalyseerd; 17 patiënten herstartten prematuur met een TKI en van 33 patiënten misten gegevens. Bij 309 patiënten was sprake van een MMR of beter, overeenkomend met 46%. Daarmee werd ook hier de nulhypothese van 35% of minder verworpen (p<0,0001). MRecFS na 36 maanden was 48% (95%-BI: 44-52%) en moleculaire recidief en behandelingsvrije overleving was 46% (95%-BI: 43-50%). De cumulatieve incidentie van MMR-verlies nam toe in de tijd, met 35%, 44% en 50% van de patiënten na respectievelijk 6, 12 en 36 maanden.
Qua prognostische factoren gaven de onderzoekers aan dat ook in de eindanalyse de TKI-behandelduur en duur van de DMR de belangrijkste factoren waren om verlies van MMR na 6 maanden te voorspellen. Laat verlies van MMR, tussen 6 en 36 maanden, werd gezien bij 57 patiënten. Een eerste analyse van de data wijst de behandelduur met TKI voorafgaand aan het stoppen daarbij als enige relevante variabele aan.
Conclusie
Het eerste en tweede primaire eindpunt van de EURO-SKI-studie werd bereikt. De geobserveerde kans op MRecFS na respectievelijk 6 en 36 maanden was 62% en 46%. Voor een vroeg verlies van MMR waren de duur van zowel TKI-behandeling als DMR prognostisch. Voor later verlies van MMR had alleen de duur van de TKI-behandeling voorafgaand aan het staken van de behandeling een prognostische waarde.
Referentie
Mahon F-X, et al. FINAL Analysis of a PAN European STOP Tyrosine Kinase Inhibitor Trial in Chronic Myeloid Leukemia : The EURO-SKI Study. Gepresenteerd tijdens ASH 2021; abstract 633.
