ALLTOGETHER1 DS: Eerstelijns blinatumumab bij patiënten met Downsyndroom en B-cel ALL met intermediair en hoog risico
Downsyndroom gaat gepaard met een 10-20 hoger risico op acute lymfoblastische leukemie (B-ALL). Kinderen en volwassenen met Downsyndroom en B-ALL vertonen een grotere recidiefkans en een hogere behandelingsgerelateerde sterfte dan patiënten zonder Downsyndroom. Chemotherapie leidt tot een beperkte verbetering van de overleving van hoogrisicopatiënten met ALL. Daarom zijn er innovatieve behandelingen nodig. Eerstelijnsbehandeling met het CD3-/CD19-monoklonaal antilichaam blinatumomab is veelbelovend gebleken bij gerecidiveerde/refractaire B-ALL. In de ALLTogether1-studie werden de werkzaamheid en veiligheid van blinatumomab onderzocht ter vervanging van consolidatiechemotherapie bij kinderen en jongvolwassenen met Downsyndroom en B-ALL. De hypothese was dat dit zou leiden tot een grotere klaring van meetbare restziekte (‘minimal residual disease’, MRD) en daarmee tot een betere werkzaamheid, maar ook tot een verbeterde veiligheid en een verminderde behandelingsgerelateerde mortaliteit.1
Studieopzet
In de ‘open-label’-fase-II-studie ALLTogether-1-studie kwamen patiënten van 0-25 jaar met Downsyndroom in aanmerking als ze nieuw gediagnosticeerde CD19-positieve B-precursor ALL hadden en MRD-positief (<25%) waren na de inductietherapie, geclassificeerd als intermediair of hoog risico. De resultaten van deze studie werden vergeleken met eerdere resultaten van patiënten met Downsyndroom uit de UKALL 2011-studie. Na de initiële chemo-inductiebehandeling (dexamethason, asparaginase, vincristine, aangevuld met daunorubicine bij langzame vroege responders na dag 15) werd de consolidatiechemotherapie vervangen door twee blokken met blinatumomab gedurende 28 dagen. De toxiciteitsresultaten werden vergeleken met de resultaten van de UKALL 2011-studie. De primaire uitkomstmaat was het percentage MRD-negatieve patiënten na de eerste cyclus met blinatumomab. Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren de incidentie van gerecidiveerde ziekte, overlijden door gerecidiveerde ziekte, relaps en overlijden bij complete remissie en behandelingsfalen volgens protocol.
Resultaten
In totaal werden 33 patiënten geïncludeerd: 48,5% was tussen 1-5 jaar oud, 24,2% tussen 6-10 jaar, en 27,3% tussen 11-25 jaar, waarvan 57,6% vrouw. Na een mediane follow-upduur van 15 maanden waren 31 van de 33 patiënten (91%) aan het einde van de eerste cyclus met blinatumomab MRD-negatief. Dit was aanzienlijk beter dan de MRD-negativiteit na chemotherapie die was gevonden bij 61% van de patiënten in de UKALL-studie. Vanwege sterfte werd daunorubicine na mei 2021 niet langer gegeven tijdens de inductie. In februari 2023 werd dexamethason tijdens inductie vervangen door prednisolon vanwege sterfte, waarna dit niet meer voor kwam. Tijdens de follow-upperiode na de inductietherapie deden zich geen recidieven of overlijdens voor. Vijf patiënten staakten de behandeling, van wie twee tijdens de MRD-beoordeling aan het eind van cyclus 1 (vanwege epileptische aanvallen) en drie daarna (vanwege virale pneumonitis en epileptische aanvallen).
In de ALLTogether1-studie werden bij 13 van de 33 (39%) patiënten ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s) van graad 3-4 gemeld. Dit was significant minder dan bij de 17 van 22 (77%) patiënten in de UKALL 2011-studie (p=0,0057). Hoewel het totale aantal AE’s in de ALLTogether1-studie lager was dan in de UKALL-studie, kregen 6 van de 33 (18%) patiënten epileptische aanvallen ondanks de profylactische toediening van levetiracetam bij 29 van de 33 patiënten. Epileptische aanvallen kwamen in de ALLTogether1-studie vaker voor dan in de UKALL 2011-studie (18% vs. 5%; p=0,14), vooral bij patiënten ouder dan 10 jaar (5/9, 56%) vergeleken met jongere patiënten (1/24, 4,2%; p=0,003). Op basis van deze gegevens is de profylaxe tegen epileptische aanvallen aangepast. Aanbevolen wordt om 1 week voor de eerste cyclus van blinatumomab te starten met levetiracetam (tweemaal daags 10 mg/kg gedurende twee weken en 15 mg/kg vanaf week 3) tot aan het eind van de tweede cyclus van blinatumomab.
Conclusie
Bij vervanging van twee cycli met consolidatiechemotherapie door blinatumomab bij patiënten met Downsyndroom en B-ALL is MRD-negativiteit aangetoond bij >90% van de patiënten. Hoewel blinatumomab in deze studie een gunstiger bijwerkingenprofiel liet zien in vergelijking met consolidatiechemotherapie, nam het aantal epileptische aanvallen met blinatumomab toe, vooral bij patiënten ouder dan 10 jaar. Tot op heden zijn er sinds het begin van de behandeling met blinatumomab geen behandelingsgerelateerde overlijdens of recidieven opgetreden. Meer patiënten en een langere follow-upduur zijn nodig om te beoordelen of deze gunstige resultaten zich zullen vertalen in een betere overleving.
Referentie
1. Hodder A, et al. Blinatumumab for first line treatment in intermediate and high risk Down syndrome B-cell Acute Lymphoblastic Leukaemia: Initial findings from the ALLTOGETHER1 DS trial. Gepresenteerd tijdens EHA 2024; abstract S111.