Fase II-studie met mitapivat voor de behandeling van sikkelcelziekte na één jaar follow-up
Sikkelcelziekte is een ernstige, erfelijke hemoglobinopathie die gepaard gaat met anemie, pijnlijke vaso-occlusieve crisen en orgaanschade. De fase II-studie ESTIMATE heeft als doel om de veiligheid en werkzaamheid van mitapivat bij patiënten met sikkelcelziekte te onderzoeken. Tijdens EHA 2023 werden de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van de verlengingsperiode van de ESTIMATE-studie met een vaste dosering van mitapivat bij patiënten met sikkelcelziekte gerapporteerd na één jaar follow-up.
Sikkelcelziekte (SCD) is een erfelijke aandoening van de rode bloedcellen (RBC’s) die wordt gekenmerkt door een defect hemoglobine (HbS) dat polymeriseert bij desoxygenatie. De slecht vervormbare, gesikkelde RBC’s kunnen levensbedreigende complicaties veroorzaken. Bij SCD bevordert 2,3-difosfoglyceraat (2,3-DPG), een glycolytisch intermediair voor RBC’s, de desoxygenatie door de zuurstofaffiniteit van hemoglobine (Hb) te verlagen. Mitapivat activeert en stabiliseert pyruvaatkinase, een enzym betrokken bij het metabolisme van erytrocyten, waardoor de intracellulaire hoeveelheid ATP verhoogt en de hoeveelheid 2,3-DPG verlaagt. Dit resulteert in een verhoogde zuurstofaffiniteit.
Studieopzet
De fase II-studie ESTIMATE is een door onderzoekers geïnitieerde, open-label studie. Criteria om in aanmerking te komen waren: patiënten ≥16 jaar met SCD (HbSS, HbS/β 0 of HbS/β +), 1-10 vaso-occlusieve crisen (VOC's) in het voorafgaande jaar en/of eerdere SCD-gerelateerde complicaties, een Hb-niveau >4,0 g/dl en ≤11,1 g/dl, en geen chronisch ontvangen RBC-transfusies. Patiënten die in aanmerking kwamen, gingen naar een vaste-dosisperiode (‘fixed-dose extension period’, FDEP) van 12 maanden na een eerdere doseringsbepalingsperiode van 8 weken. De veiligheidsanalyseset (‘safety analysis set’, SAS) omvat alle proefpersonen die ≥1 dosis kregen in de FDEP. De ‘per protocol set’ (PPS) betreft alle gedoseerde proefpersonen met ‘point of sickling’ (PoS)- en Hb-beoordelingen aan het begin en het einde van de FDEP. De post-hocanalyse bevat de PPS zonder de bezoeken waarbij de proefpersoon 7 dagen eerder niet therapietrouw bleek te zijn aan het onderzoeksmiddel (<80% van de in te nemen pillen).
Resultaten
Tot januari 2023 werden 9 proefpersonen met mitapivat behandeld in de FDEP (SAS), waarvan 6 proefpersonen de FDEP (PPS) voltooiden (n=1 nog gaande, n=1 overleden, n=1 trok de toestemming in vanwege een zwangerschapswens). Baselinekenmerken (n=9): de mediane leeftijd was 30 jaar (bereik: 16-59), 5/9 (56%) waren vrouwelijk en 6/9 (67%) gebruikten hydroxyureum. 7/9 (78%) hadden HbSS, 1/9 (11%) had HbS/β 0 en 1/9 (11%) had HbS/β +. Eén niet-behandelingsgerelateerde ernstige bijwerking (SAE) van een massale longembolie als gevolg van COVID-19 resulteerde in overlijden. Er traden geen andere SAE's of behandelingsgerelateerde AE's (TEAE's) graad ≥3 op in de FDEP. De meest voorkomende (lopende of als eerste) gemelde TEAE's waren (bij n>2 proefpersonen): ALAT- of ASAT-stijging (respectievelijk 6/9 [67%] of 5/9 [56%]; alle met graad 1), hoofdpijn (3/9 [33%]; graad 1-2), en lymfocytose (3/9 [33%]; graad 2). 7/9 (78%) van de proefpersonen namen 100 mg mitapivat tweemaal daags in de FDEP en 2/9 (22%) namen 50 mg mitapivat tweemaal daags na een enkele dosisverlaging vanwege een ALAT/ASAT-stijging. In tabel 1 (zie key slides) worden de gemiddelde veranderingen in eindpunten vanaf de baseline tot het gemiddelde van 6 geplande bezoeken in de FDEP weergegeven. Het gemiddelde Hb-niveau nam significant toe en ging vergezeld met een significante afname in hemolysemarkers (aantal reticulocyten, totaal bilirubine en lactaatdehydrogenase). De gemiddelde PoS-, p50-, 2,3-DPG- en ATP-niveaus en de ATP/2,3-DPG-ratio verbeterden alle significant. In totaal traden er 4 VOC's op bij 3 proefpersonen met gedocumenteerde therapieontrouw 7 dagen daarvoor bij 3/4 (75%) van de VOC's. Er was een trend naar een lager jaarlijks VOC-percentage en minder SCD-gerelateerde ziekenhuisopnamedagen vergeleken met de baseline (historische gegevens van 2 jaar).
Conclusie
Een éénjarige behandeling met mitapivat in vaste doses bij proefpersonen met SCD werd goed verdragen en werd in verband gebracht met een algemene verbetering van de anemie, minder hemolyse en sikkelvorming. Deze gegevens bevestigen daarmee het potentiële voordeel van mitapivat bij SCD.
Referentie
Van Dijk M, Rab M, Van Oirschot B, et al. One-year follow-up of a phase 2 study of mitapivat, an oral pyruvate kinase activator, for the treatment of sickle cell disease. Gepresenteerd tijdens EHA2023; abstract P1424.
