Blinatumomab verbetert de totale overleving van patiënten met recidiverende/refractaire acute lymfatische leukemie
De resultaten van de fase III TOWER-studie toonden aan dat blinatumomab de overleving van patiënten met recidiverende/refractaire voorloper B-cel acute lymfatische leukemie (r/r B-ALL) significant verlengt in vergelijking met chemotherapie. De studie werd voortijdig gestopt toen bleek dat de patiënten die met blinatumomab werden behandeld een bijna tweemaal zo lange totale overleving hadden als de patiënten die chemotherapie kregen.
Met intensieve combinatie-chemotherapie, de huidige behandeling van volwassen patiënten met r/r B-ALL, kan bij circa 90% ziektecontrole worden bereikt. Slechts de helft hiervan bereikt echter langdurige remissie. De uitkomst voor patiënten die refractair worden op chemotherapie of recidiveren na chemotherapie is slecht, ondanks meer kuren chemotherapie en/of allogene stamceltransplantatie (alloSCT). Voor deze groep patiënten is immuuntherapie een nieuwe veelbelovende optie.
Blinatumomab is een ‘bispecific T-cell engager’ (BiTE®) antilichaam gericht tegen CD19, dat consequent tot expressie komt op B-lijn acute lymfoblastenleukemie-cellen. Het leidt cytotoxische T-cellen naar CD19+ ALL-cellen waarna celdood van deze ALL-cellen wordt geïnduceerd. In een grote eenarmige fase II-studie werd met blinatumomab bij 43% van de patiënten een complete remissie (CR) of CR met partieel hematologisch herstel (CRh) bereikt.1
De fase III, gerandomiseerde, open-label TOWER-studie evalueerde het effect van blinatumomab op de totale overleving in vergelijking met standaardchemotherapie bij patiënten met philadelphiachromosoom-negatieve (ph-) r/r BCP-ALL. Patiënten uit Europa, Noord-Amerika, Azië en Australië werden gerandomiseerd tussen blinatumomab (n=271) of chemotherapie (n=134).2 De randomisatie werd gestratificeerd naar leeftijd, eerdere salvagebehandelingen en eerdere alloSCT. Patiënten in de blinatumomab-arm kregen 6-weekse cycli van 4 weken op, 2 weken af (continue infusie van 9 µg/dag in week 1 van cyclus 1, daarna 28 µg/dag). Dexamethason werd voorafgaand aan blinatumomab gegeven ter voorkoming van het cytokine-release-syndroom. Het primaire eindpunt van de studie was de totale overleving, terwijl de secundaire eindpunten onder andere CR en CR/CRh/CRi in inductiefase en de incidentie van bijwerkingen omvatten.
De mediane totale overleving in de blinatumomab-arm bedroeg 7,7 maanden ten opzichte van 4,0 maanden in de chemotherapie-arm (HR 0,71 [95%-BI 0,55-0,93], p=0,012). Dit overlevingsvoordeel was consistent in alle subgroepen, waaronder patiënten die recidiveerden na alloSCT en patiënten die verschillende chemotherapieregimes hadden ontvangen. De totale respons was 45% in de blinatumomab-arm en 30% in de chemotherapie-arm (p<0,001). CR werd bereikt door 34% van de patiënten in de blinatumomab-arm versus 16% in de chemotherapie-arm (p<0,001).
Graad 3- of 4-bijwerkingen kwamen voor bij respectievelijk 37% en 31% van de patiënten in de blinatumomab-arm en bij respectievelijk 30% en 44% in de chemotherapie-arm. Ook de incidentie van graad 5-bijwerkingen verschilde niet tussen beide groepen (blinatumomab: 19% versus chemotherapie: 17%). De meest belangrijke bijwerkingen van graad 3 of hoger waren neutropenie (38% versus 58%), infectie (35% versus 52%) en neurologische bijwerkingen (9% versus 8%). Het cytokine-release-syndroom werd gerapporteerd bij 5% in de blinatumomab-arm; in de chemotherapie-arm waren geen gevallen.
Concluderend stelde Prof. Topp dat blinatumomab resulteerde in een significant overlevingsvoordeel ten opzichte van chemotherapie voor patiënten met r/r B-ALL ongeacht leeftijd, eerdere behandelingen en al dan niet eerder hebben ondergaan van alloSCT. Het toxiciteitsprofiel van blinatumomab was consistent met eerdere studies. Vanwege het overlevingsvoordeel in r/r B-ALL-patiënten behandeld met blinatumomab in vergelijking met chemotherapie, dat uit deze geplande interimanalyse van de TOWER-studie bleek, werd de studie voortijdig gestaakt.
Referenties
- Topp M, Gökbuget N, Stein A, et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2015;16:57-66.
- Topp MS, Stein A, Gökbuget N, et al. Blinatumomab improved overall survival in patients with relapsed or refractory Philadelphia negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia in a randomised, open-label phase 3 study (TOWER). Abstract S149, presented during Presidential Symposium, EHA 2016, Copenhagen
