Onderhoudsbehandeling met gilteritinib na stamceltransplantatie zinvol bij FLT3-gemuteerde AML?

Patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) en een interne tandem duplicatie van FLT3-‘internal tandem duplication’ (ITD) hebben een hoog risico op een recidief. In de fase III-studie MORPHO werd onderzocht of de FLT3-remmer gilteritinib effectief is als onderhoudsbehandeling na een stamceltransplantatie bij patiënten met AML en een FLT3-ITD. Daarnaast werd gekeken of meetbare restziekte (‘measurable residual disease’, MRD) kan bijdragen aan het selecteren van patiënten die het meeste baat zullen hebben bij een onderhoudsbehandeling met gilteritinib. Tijdens EHA 2023 werden de uitkomsten van deze studie gepresenteerd.

Patiënten met AML en een FLT3-ITD hebben een hoog risico op een recidief. De behandeling van deze patiënten bestaat vaak uit een hematopoëtische stamceltransplantatie. Patiënten bij wie MRD wordt gevonden, hebben over het algemeen slechtere uitkomsten.

Om het risico op een recidief te verminderen na een stamceltransplantatie krijgen patiënten vaak een onderhoudsbehandeling met een FLT3-remmer. Deze aanpak is gebaseerd op de uitkomsten van twee kleine gerandomiseerde onderzoeken naar het gebruik van sorafenib in deze setting. Er bestaat echter twijfel over de brede klinische toepasbaarheid van deze studie-uitkomsten, omdat sorafenib off-label werd voorgeschreven en veel bijwerkingen gaf. Daarnaast is een stamceltransplantatie zonder onderhoudsbehandeling met een FLT3-remmer voor de meeste patiënten voldoende effectief.

In de fase III-studie MORPHO werd onderzocht of de FLT3-remmer gilteritinib effectief is als onderhoudsbehandeling na een stamtransplantatie bij patiënten met AML en een FLT3-ITD. Daarnaast werd gekeken of het bepalen van de MRD-status kan bijdragen aan het selecteren van patiënten die het meeste baat zullen hebben bij een onderhoudsbehandeling met gilteritinib.

Studieopzet

MORPHO was een internationale, gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase III-studie naar het gebruik van gilterinib als onderhoudsbehandeling na een stamceltransplantatie bij volwassen patiënten met AML en FLT3-ITD. Deelnemers werden binnen 30-90 dagen na de stamceltransplantatie 1:1 gerandomiseerd tussen gilteritinib (120 mg/dag) of placebo. Alleen patiënten die in remissie waren en niet meer dan twee cycli van inductietherapie hadden gekregen en bij wie binnen 12 maanden na het bereiken van de remissie een stamceltransplantatie gepland was, kwamen in aanmerking voor deelname. MRD werd gemeten voorafgaand aan de stamceltransplantatie en de randomisatie. De primaire uitkomstmaat was de recidiefvrije overleving (‘relapse-free survival’, RFS). Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren de algehele overleving (‘overall survival’, OS), en de veiligheid van de behandeling.

Resultaten

In totaal werden 356 patiënten gerandomiseerd tussen gilteritinib (n=178) en placebo (n=178). In de ‘intention-to-treat’-populatie werd geen statistisch significant verschil gevonden in RFS tussen de gilteritinib- en placebogroep (HR [95%-BI]: 0,679[0,459-1,005]; p=0,0518). De OS was vergelijkbaar tussen beide groepen (HR [95%-BI]: 0,846 [0,554-1,293]). De 2-jaars-RFS was 77,2% (95%-BI: 70,1-82,8) in de gilteritinibgroep en 69,9% (95%-BI: 62,4-76,2) in de placebogroep. Van alle patiënten had 50,6% MRD voorafgaand aan de stamceltransplantatie of randomisatie. Uit een vooraf gespecificeerde subgroepanalyse bleek dat een onderhoudsbehandeling met gilteritinib wel leidde tot een voordeel in RFS bij patiënten met MRD (HR [95%-BI]: 0,515 [0,316-0,838]), maar niet bij patiënten zonder MRD (HR [95%-BI]: 1,213 [0,616-2,387]).

In de gilteritinibgroep moest de behandeling vaker gestopt worden vanwege bijwerkingen dan in de placebogroep (17,4 vs. 5,6%), terwijl de behandeling in de placebogroep juist vaker gestopt moest worden vanwege het optreden van een recidief (6,4 vs. 23,0%). Bijwerkingen  kwamen vaker voor in de gilteritinibgroep, vergeleken met de placebogroep (afname van het aantal neutrofiele granulocyten: 42,1 vs. 15,8%; chronische ‘graft-versus-host’-ziekte: 52,2 vs. 42,1%).

Conclusie

Uit deze internationale, gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase III-studie (MORPHO) blijkt dat onderhoudsbehandeling met gilteritinib in vergelijking met placebo na een stamceltransplantatie geen statistisch significant voordeel in RFS biedt bij patiënten met AML en een FLT3-ITD. Mogelijk hebben patiënten met MRD baat bij een onderhoudsbehandeling met gilteritinib na een stamceltransplantatie.

Referentie

Levis JM, et al. BMT-CTN 1506 (MORPHO): a randomized trial of the FLT3 inhibitor gilteritinib as post-transplant maintenance for FLT3-ITD AML. Gepresenteerd tijdens EHA 2023; abstract LB2711.