preheader NTVH

Sarclisa

Ibrutinib-rituximab vertoont aanhoudende superioriteit over alleen rituximab bij patiënten met Waldenström’s macroglobulinemie

Interimresultaten van de fase III iNNOVATE-studie lieten eerder superioriteit van de combinatie ibrutinib-rituximab over alleen rituximab zien bij patiënten met Waldenström’s macroglobulinemie (WM). Geactualiseerde resultaten van deze studie met vijfjaars follow-updata tonen een aanhoudende superioriteit van ibrutinib-rituximab met betrekking tot klinische uitkomsten bij WM-patiënten, ongeacht genotype, eerdere behandeling en belangrijke patiëntkenmerken. Bovendien behield ibrutinib-rituximab een beheersbaar bijwerkingsprofiel en werden geen nieuwe bijwerkingen vastgesteld bij langetermijngebruik van ibrutinib.

Achtergrond

Ibrutinib, een remmer van Bruton’s tyrosinekinase, is goedgekeurd als monotherapie of in combinatie met rituximab bij WM-patiënten in alle therapeutische lijnen. In de primaire analyse van de fase III iNNOVATE-studie, met een gemiddelde follow-up van 26,5 maanden, was met de combinatie ibrutinib plus rituximab een betere progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) gevonden ten opzichte van placebo-rituximab bij patiënten met WM. Deze uitkomst werd later bevestigd in een studieanalyse na een gemiddelde follow-up van 33,4 maanden. Tijdens ASH 2020 zijn de uitkomsten van de eindanalyse van de gerandomiseerde behandelingsarmen van iNNOVATE gepresenteerd na een totale follow-up van 63 maanden. In totaal werden 150 patiënten met bevestigde, symptomatische WM 1:1 gerandomiseerd naar eenmaal daags 420 mg ibrutinib of placebo met rituximab (375 mg/m2/week IV op dag 1 van weken 1–4 en 17–20). Belangrijk daarbij is dat aan patiënten in de behandelingsarm met placebo-rituximab de mogelijkheid werd geboden om bij ziekteprogressie over te stappen op alleen ibrutinib. Patiënten mochten onbehandeld of eerder behandeld zijn. Patiënten die eerder werden behandeld met rituximab moesten op zijn minst een geringe respons hebben getoond op hun laatste behandeling met rituximab.

Resultaten

Na een gemiddelde follow-up van 50 maanden had 45% van de patiënten in de behandelingsarm met placebo-rituximab de behandeling gestaakt vanwege ziekteprogressie. In de behandelingsarm ibrutinib-rituximab was dit slechts 9%. Zevenenveertig procent van de patiënten in de behandelingsarm met placebo-rituximab stapten na ziekteprogressie over op alleen ibrutinib. Demografische en klinische kenmerken waren in beide behandelingsarmen op baseline evenwichtig verdeeld. In de ‘intention-to-treat’-populatie werd de mediane PFS na vijf jaar ibrutinib-rituximab niet bereikt in vergelijking tot 20,3 maanden bij placebo-rituximab (HR [95%-BI]: 0,25 [0,148-0,420]; p<0,0001). Na 54 maanden waren de PFS-percentages respectievelijk 68% en 25% in de ibrutinib- en placebo-arm. Belangrijk is dat het PFS-voordeel door toevoeging van ibrutinib aan rituximab onafhankelijk werd waargenomen van het genotype (MYD88L265P/CXCR4WHIM, MYD88L265P/CXCR4WT, MYD88WT/CXCR4WT) en eerdere behandelingsstatus. Bovendien werd het PFS-voordeel van ibrutinib ten opzichte van placebo waargenomen in alle andere onderzochte subgroepen en was deze onafhankelijk van leeftijd, geslacht, serum immunoglobuline- en hemoglobinewaardes en IPSS-risicostatus. Ibrutinib-rituximab was bovendien geassocieerd met een hoger responspercentage (76% versus 31%) en dat verschil hield aan in de tijd. De mediane tijd tot een respons bedroeg een maand bij patiënten die werden behandeld met ibrutinib-rituximab met mediaan 3 maanden tot een majeure respons. De IgM-waarde daalde snel gedurende het eerste behandelingsjaar met een maximale afname van 33,5 g/L in de ibrutinib-arm en 26,9 g/L in de placebo-arm.

Een groter deel van de patiënten in de groep behandeld met ibrutinib-rituximab liet een aanhoudende verbetering zien van hemoglobine in vergelijking tot placebo-rituximab (77% versus 43%; p<0,0001). De mediane totale overleving (‘overall survival’, OS) werd in geen van beide behandelingsarmen bereikt (HR [95%-BI]: 0,81 [0,328-1,990], p<0,6430). Na 54 maanden bedroeg het OS-percentage 86% bij patiënten behandeld met ibrutinib-rituximab versus 84% bij patiënten behandeld met placebo-rituximab.

Na een totale follow-up van 63 maanden behield ibrutinib-rituximab een beheersbaar bijwerkingsprofiel. Achtentachtig procent van de bijwerkingen resulteerde in een dosisverlaging van ibrutinib, waarmee de bijwerkingen werden verholpen. De meest voorkomende graad 3-4 bijwerkingen van de combinatie ibrutinib-rituximab waren atriumfibrilleren (16%), hypertensie (15%), neutropenie (13%) en anemie (12%). Interessant is dat er een tendens lijkt dat bijwerkingen later in de behandeling minder vaak voorkomen. Na voltooiing van de studie bleven 68 patiënten (45%) op hun behandeling (32 ingestroomd in een verlengde behandelingsstudie en 36 die ibrutinib bleven ontvangen buiten een studiesetting).

Conclusies

Na een totale follow-up van 63 maanden vertoont ibrutinib-rituximab aanhoudende superioriteit over placebo-rituximab met betrekking tot alle klinische uitkomsten bij patiënten met WM. Deze superioriteit is waargenomen ongeacht genotype, eerdere behandeling en andere patiëntkenmerken. Interessant is dat de respons bij ibrutinib-rituximab vergelijkbaar was bij eerder behandelde en onbehandelde patiënten. Tot slot behield ibrutinib-rituximab een beheersbaar bijwerkingsprofiel zonder aanwijzingen voor nieuwe bijwerkingen gedurende de aanvullende follow-upperiode van 24 maanden.

Referentie

Buske C, Tedeschi A, Trotman J, et al. Five-Year Follow-Up of Ibrutinib Plus Rituximab Vs Placebo Plus Rituximab for Waldenstrom’s Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase 3 iNNOVATETM Study. Gepresenteerd tijdens ASH 2020; abstract 336.

Spreker Christian Buske

Christian Buske

Christian Buske, MD, University Hospital of Ulm, Ulm, Germany

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven