preheader NTVH

header website

Het ‘eet-me-niet’-signaal uitzetten bij patiënten met refractair lymfoom

Een combinatie van rituximab met het ‘first in class’ anti-CD47-medicijn Hu5F9-G4 zorgt voor langdurige responsen bij zwaar voorbehandelde patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom of indolent lymfoom. Dit blijkt uit resultaten van een fase I/II-studie. CD47 is een glycoproteïne aan het celoppervlak, dat door tumorcellen wordt gebruikt om immunologische uitschakeling te vermijden. Door het blokkeren van CD47 wordt het ‘eet-me-niet’-signaal op tumorcellen verwijderd, waardoor fagocytose kan plaatsvinden door het immuunsysteem.

Achtergrond

In de laatste decennia zijn er zeer effectieve chemotherapiebehandelingen ontwikkeld voor patiënten met non-hodgkinlymfoom. Bij agressieve lymfomen, zoals diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), geneest circa de helft van de patiënten na eerstelijnschemotherapie. Bij indolente lymfomen (zoals folliculair lymfoom; FL) komt het merendeel van de patiënten in remissie met eerstelijnschemotherapie.
Patiënten die geen respons vertonen op chemotherapie (refractair), of die recidiveren na een bepaalde tijd is de prognose een stuk slechter. Derhalve is er een behoefte aan nieuwe behandelstrategieën, die deze resistentie kunnen tegengaan. Hu5F9-G4 is een ‘first-in-class’ antilichaam gericht tegen CD47, een macrofaag immuuncheckpoint dat een centrale rol inneemt in immunologische zelfherkenning, dat een ‘eet-me-niet’-signaal geeft aan immuuncellen. Veel solide en hematologische tumoren maken gebruik van dit immuuncheckpoint en brengen CD47 tot expressie op de celmembraan om te voorkomen dat ze immunologisch worden opgeruimd.
Bovendien is gebleken dat een hoge CD47-expressie geassocieerd is met een slechtere prognose bij patiënten met B-cel non-hodgkinlymfoom. Preklinische studies hebben laten zien dat Hu5F9-G4 in combinatie met rituximab een synergistisch effect had bij het elimineren van lymfoomcellen door het versterken van antilichaam-afhankelijke cellulaire fagocytose.
In de fase Ib dosis-escalatiestudie bij patiënten met recidiverend/refractair DLBCL of rituximab-refractair FL vertoonde Hu5F9-G4 + rituximab een bemoedigende effectiviteit en veiligheid. Tijdens EHA 2019 werden de resultaten van dit fase Ib-cohort met langere follow-up en de voorlopige resultaten van het fase II-deel van deze studie gepresenteerd.

Studie-opzet en resultaten

Voor de studie werden DLBCL-patiënten gerekruteerd, die primair refractair waren of recidiverend/refractair voor ten minste 2 eerdere behandelingen en die niet in aanmerking kwamen voor CAR-T-celtherapie. Ook patiënten met indolent lymfoom (FL en marginalezonelymfoom; MZL) die recidiverend/refractair waren voor ten minste 2 eerdere behandelingen werden geïncludeerd. Op basis van dosis-responsgegevens uit de fase Ib-studie werd Hu5F9-G4 in de doses 30 en 45 mg/kg getest samen met rituximab.
Een totaal van 115 patiënten (70 DLBCL, 41 FL, 4 MZL) zijn in de fase Ib- en II-studies behandeld. De mediane leeftijd van de patiënten in de studies was 66 jaar en patiënten hadden een mediaan aantal van 3 voorgaande behandelingen ondergaan (spreiding 1-10). Van alle patiënten in de studies was 85% rituximab-refractair en 72% refractair op de meest recente behandeling. Over het algemeen werd de Hu5F9-G4 + rituximab-combinatie goed verdragen bij doses tot en met 45 mg/kg (maximaal getolereerde dosis niet bereikt). Er werden geen dosis-afhankelijke bijwerkingen waargenomen. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen met een incidentie van >10% waren infusiereacties (38%), hoofdpijn (34%), rillingen (30%), vermoeidheid (30%), anemie (27%), misselijkheid (24%), pyrexie (23%), braken (13%) en rugpijn (11%). De meeste van deze bijwerkingen waren van graad 1 of 2. De enige graad 3/4-bijwerking, die voorkwam bij meer dan 7% van de patiënten was anemie (15%), maar dit was een verwacht transiënt eerste-dosiseffect. Het staken van de behandeling als gevolg van behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwam voor bij 8 (7%) patiënten.
Van de 115 patiënten in de studie kon bij 97 de effectiviteit van de behandeling worden vastgesteld. Onder deze patiënten was het objectieve responspercentage (ORR) 45% met een complete respons (CR) bij 19%. Zoals te verwachten was, was het responspercentage hoger bij de indolentlymfoompatiënten (FL: n=35; MZL: n=3) met 61% en 24% voor respectievelijk ORR en CR. Onder DLBCL-patiënten was de ORR 35% met een CR van 15%. De mediane tijd tot respons bij de patiënten die een respons hadden, was slechts 1,8 maanden. Na een mediane follow-up tot wel 13 (DLBCL) en 21 maanden (FL) voor patiënten behandeld met 10-30 mg/kg Hu5F9-G4 (n=22) was de mediane responsduur nog niet bereikt. Opmerkelijk was dat enkele complete responsen met een duur van meer dan 20 maanden werden waargenomen.

Conclusies

De gepresenteerde resultaten hebben laten zien dat de Hu5F9-G4 + rituximab-combinatie effectief en veilig kan zijn bij zwaar voorbehandelde patiënten met DLBCL en indolent lymfoom. Rekrutering voor de fase II-studie loopt nog. De nieuwe immuuncheckpointremmende behandelstrategie is hiermee veelbelovend. Het potentieel van CD47 als doelwit zal naar verwachting ook bij andere tumortypen worden onderzocht.

Referentie

Advani R, Bartlett N, Smith S, et al. The first-in-class anti-CD47 antibody HU5F9-G4 with rituximab induces durable responses in relapsed/refractory DLBCL and indolent lymphoma: interim phase 1B/2 results. Gepresenteerd tijdens EHA 2019; abstract S867.

Spreker Mark Roschewski

Roschewski

Mark Roschewski, MD, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, Verenigde Staten

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven