Lisocabtagene maraleucel induceert een snelle en duurzame respons bij refractair/relaps diffuus grootcellig B-cellymfoom
De recente introductie van twee CAR-T-celconstructen, axicabtagene ciloleucel en tisagenlecleucel gericht tegen het antigeen CD19, brengt nieuwe hoop voor patiënten met refractair/relaps diffuus grootcellig B-cellymfoom. Tijdens ASH 2019 zijn de resultaten gepresenteerd van een grote fase I-studie, waarbij de werking van een derde CD19-gericht CAR-T-celproduct genaamd lisocabtagene maraleucel (liso-cel) is onderzocht. In dit onderzoek was er een algemeen responspercentage van 73% bij patiënten met grootcellig B-cellymfoom. Daarnaast vertoonde 53% een complete respons. De responstijd was ook kort met een mediaan van 1 maand. Verder bleken de responsen duurzaam te zijn: 54,7% van de patiënten reageerde nog steeds op de behandeling na 12 maanden. Bovendien was 44,1% van de patiënten na 12 maanden nog in leven en ervaarden zij geen ziekteprogressie. Bij patiënten met een complete respons was deze combinatie van overleving zonder progressie aanwezig bij 65,1%. Onder alle onderzochte subgroepen was betekenisvolle activiteit te zien, ook bij patiënten met zeldzame subtypes van grootcellig B-cellymfoom en bij patiënten met een slechte prognose. Tevens was de incidentie van het cytokinereleasesyndroom en neurologische toxiciteit laag bij de behandeling met liso-cel.
Achtergrond
Voorheen was er geen curatieve behandeling beschikbaar voor patiënten met relaps/refractair (R/R) diffuus grootcellig B-cellymfoom (‘diffuse large B-cell lymphoma’, DLBCL) wanneer de tweedelijnsbehandeling niet aansloeg. Minder dan 50% van deze patiënten vertoonde een respons op vervolgbehandelingen. Bij patiënten met chemotherapie-refractaire ziekte is de uitkomst nog slechter met percentages complete respons (CR) op conventionele behandelingen van 7% en een mediane algemene overleving (‘overall survival’, OS) van slechts 6 maanden. De afgelopen jaren werd getracht te voorzien in deze medische behoefte van patiënten met R/R DLBCL, door de introductie van chimere antigeenreceptor (CAR)-T-celtherapieën gericht tegen CD19, die hoge responspercentages en duurzame remissies induceren. Liso-cel is een nieuw anti-CD19 4-1BB CAR-T-celproduct. Typisch voor deze specifieke CAR-T-celtherapie is dat de CD8+ en CD4+ CAR-T-celcomponenten apart worden toegediend. Hierdoor kunnen de CD8+ en CD4+ CAR-T-celdoseringen consistent worden toegediend, wat leidt tot minder variëteit in de verhouding CD8+/CD4+. Dit heeft mogelijk positieve gevolgen voor de incidentie en ernst van het cytokinereleasesyndroom (CRS) en neurologische events (NE’s).
Studie-opzet
In de fase I TRANSCEND NHL 001-studie is liso-cel geëvalueerd als behandeloptie voor patiënten met R/R grootcellig B-cellymfoom (‘large B-cell lymphoma’, LBCL). Patiënten in de studie had R/R DLBCL zonder verdere specificatie (‘not otherwise specified’, NOS: inclusief de getransformeerde vorm vanaf een indolent lymfoom), hooggradig B-cellymfoom (HGBCL) met MYC- en BCL2-herschikkingen en/of BCL6-herschikkingen, primair mediastinaal B-cellymfoom (PMBCL) of folliculair lymfoom van graad 3B (FL3B). Alle patiënten hadden R/R ziekte na ≥2 behandellijnen ondergaan en hadden een ECOG-score van 0-2. Overbruggende therapieën waren toegestaan zolang de patiënten PET-positieve ziekte hadden voor de lymfodepletie (LD) met fludarabine en cyclofosfamide. Liso-cel werd toegediend op 1 van de volgende 3 doseringsniveaus (‘dose level’, DL): 50x106 (DL1), 100x106 (DL2) of 150x106 (DL3) levensvatbare CAR-T-cellen. DL2 werd gekozen als target DL voor dosisbevestiging.
Resultaten
In totaal ondergingen 344 patiënten de leukaferese, waarvan 294 patiënten LD en CAR-T-cellen ontvingen. In totaal werden 25 patiënten uitgesloten van analyse wegens het ontvangen van een niet-conform product, waardoor er 269 liso-cel-behandelde patiënten werden geanalyseerd. Voor de effectiviteitsanalyse werden nog 13 patiënten geëxcludeerd (geen PET-positieve ziekte voor liso-cel, geen PET-scan na overbruggende therapie, etc.). De mediane leeftijd van patiënten in de studie was 63 jaar, 51% had DLBCL NOS, 22% had getransformeerde FL, en 13%, 6% en 1% had respectievelijk HGBCL, PMBCL of FL3B. Achtendertig procent van de patiënten had een hoge ziektelast en de patiënten ontvingen een mediaan van 3 eerdere behandellijnen (26% ontving 4 of meer eerdere behandellijnen. Een derde van de patiënten onderging eerder een hematopoïetische stamceltransplantatie en 67% was chemotherapie-refractair. In totaal haalde 44% van de patiënten in TRANSCEND nooit een complete respons met eerdere therapie. Overbruggende therapie werd gebruikt bij 59% van de patiënten
De meest voorkomende bijwerkingen van de liso-cel behandeling waren neutropenie (63%, 60% graad ≥3), anemie (48%, 38% graad ≥3) en vermoeidheid (44%, 38% graad ≥3). CRS was gerapporteerd bij 42% van de patiënten, maar was bij slechts 2% van graad 3/4. De mediane tijd tot aan CRS was 5 dagen, alsook de tijd tot aan het oplossen van CRS. NE’s kwamen voor bij 30% van de patiënten, waarbij 10% van graad 3/4 was. De mediane tijd tot aan optreden en oplossen van NE was respectievelijk 9 en 11 dagen. Bij 4% van de patiënten leidde de NE of CRS tot hospitalisering op de intensive care. In totaal ontving 28% enige vorm van behandeling voor CRS of NE (13% tocilizumab en corticosteroïden). Verlengde graad ≥3 cytopenie werd gerapporteerd bij 37% van de patiënten, terwijl graad ≥3-infecties werden gezien bij 12% van de patiënten.
In totaal reageerde 73% van de patiënten op de liso-cel-behandeling, met een CR bij 53%. De mediane tijd tot de eerste CR of PR was 1 maand. De responsen bleken ook duurzaam, na 6 maanden had nog 60,4% een respons en na 12 maanden 54,7%. Na 12 maanden was de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) in de gehele populatie 44,1% (65,1% in de CR-groep). Na een jaar was het OS-percentage 57,9%; dit was 85,5% bij de groep met een CR op liso-cel. Er was geen significant verschil in PFS tussen patiënten met of zonder overbruggende therapie. Liso-cel-behandelde patiënten zonder comorbiditeiten hadden daarentegen wel een betere PFS (mediaan: 9,5 maanden) dan de patiënten met comorbiditeiten (mediaan: 3,0 maanden; HR 1,5 [95%-BI: 1,0-2,2]; p=0,03).
Conclusie
TRANSCEND NHL001 evalueerde een anti-CD19 CAR-T-construct bij patiënten met R/R agressief LBCL, die al vele eerdere behandelingen zijn ondergaan. Liso-cel veroorzaakte bij deze populatie een groot percentage duurzame responsen onder alle subgroepen, waaronder ook zeldzame LBCL histologische subtypen (HGBCL, PMBCL) en patiënten met hoogrisico prognostische kenmerken. De incidentie van graad 3/4 CRS en NE was laag. Samen met het late optreden van deze bijwerkingen zou liso-cel daarom ook geschikt kunnen zijn om ingezet te worden bij poliklinische patiënten.
Referentie
Abramson J, et al. Pivotal Safety and Efficacy Results from Transcend NHL 001, a Multicenter Phase 1 Study of Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) in Relapsed/Refractory (R/R) Large B Cell Lymphomas. Gepresenteerd tijdens ASH 2019; Abstract 241.
