Superieure PFS met verlengde KRd versus standaard lenalidomide-onderhoud na stamceltransplantatie bij multipel myeloom
De behandeling na autologe stamceltransplantatie voor multipel myeloom (MM) is een actief onderzoeksgebied. De ATLAS-studie is de eerste gerandomiseerde fase III-studie die een superieure progressievrije overleving (PFS) aantoont bij verlengde behandeling met carfilzomib-lenalidomide-dexamethason (KRd) na transplantatie in vergelijking met een onderhoudsbehandeling met lenalidomide bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd MM.
Onderhoud met lenalidomide (R) na autologe stamceltransplantatie (ASCT) voor MM geldt als standaardbehandeling. Verlengde post-ASCT carfilzomib-lenalidomide-dexamethason (KRd) na KRd-inductie verbetert de diepte van de respons die is geassocieerd met een lange PFS. Dit wijst op een voordeel van verlengde KRd-therapie na ASCT. In de lopende fase III ATLAS-studie hebben onderzoekers KRd na ASCT direct vergeleken met standaard lenalidomide-onderhoud bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde MM.
Studieopzet
Nieuw gediagnosticeerde MM-patiënten die gedurende maximaal 12 maanden enige vorm van inductietherapie hadden gekregen, gevolgd door enkelvoudige ASCT, en die binnen 100 dagen daarna ten minste stabiele ziekte bereikten, werden gerandomiseerd naar een onderhoudsbehandeling met KRd, óf R. De cycli duurden 28 dagen. In de KRd-arm kregen de patiënten carfilzomib (36 mg/m2) op dagen 1,2,8,9,15,16 van cycli 1-4 en daarna op dagen 1,2,15,16 van cycli 5-8; lenalidomide (25 mg) werd gegeven op dagen 1-21 tijdens cycli 1-8 en dexamethason (20 mg) op dagen 1,8,15,22 tijdens cycli 1-8. Bij KRd-patiënten met een standaardrisico, die na cyclus 6 IMWG-gedefinieerde MRD-negativiteit bereikten, werd de behandeling gede-escaleerd naar alleen R (15 mg) na cyclus 8. Alle andere patiënten gingen door met KRd tot cyclus 36, gevolgd door alleen R tot aan ziekteprogressie. Patiënten gerandomiseerd naar R ontvingen lenalidomide 10 mg gedurende cycli 1-3 en vervolgens 15 mg per dag (indien verdragen). Het primaire eindpunt was PFS.
Resultaten
Van de 180 geïncludeerde patiënten werden er 87 toegewezen naar alleen lenalidomide en werden 93 gerandomiseerd naar KRd. In beide groepen trok zich één patiënt terug vóór de behandeling. In totaal gingen 34 KRd-patiënten die in aanmerking kwamen voor de-escalatie, over naar alleen R na cyclus 8. Deze werden geanalyseerd in de KRd-arm volgens intention-to-treat. De patiënt- en ziektekenmerken in beide groepen waren over het algemeen goed in balans. Een meerderheid van de patiënten werd behandeld met VTD of VCD als inductieregime.
Na een mediane follow-up van 33,8 maanden waren er 61 PFS-events gerapporteerd, waarvan 23 in de KRd-groep en 38 in de R-groep. De mediane PFS was 59,0 maanden in de KRd-groep versus 41,1 maanden in de R-groep (HR [95%-BI]: 0,56 [0,34-0,93]; p=0,026). In een meerderheid van de geanalyseerde subgroepen werd een voordeel van KRd gevonden, hoewel het aantal voorvallen in sommige subgroepen laag was. Na 6 cycli bereikte 44% van de patiënten in de KRd-groep en 27% in de R-groep MRD-negativiteit volgens de IMWG-definitie (p=0,027). In de populatie met een standaardrisico was het MRD-negativiteitspercentage 44% in de KRd-groep, vergeleken met 26% in de R-groep. De PFS voor KRd-behandelde patiënten was beduidend langer dan bij R-behandelde patiënten (HR [95%-BI]: 0,44 [0,24-0,81]; p=0,01). Bij patiënten met een standaardrisico die MRD-negativiteit bereikten na cyclus 6, werd een vermindering van 77% gevonden van het risico op ziekteprogressie of overlijden na behandeling met KRd (HR [95%-BI]: 0,23 [0,06-0,86]; p=0,01).
Ten tijde van data cutoff waren 20 (11.2%) patiënten overleden, waarvan 9 in de KRd-groep en 11 in de R-groep. De mediane algehele overleving werd niet bereikt in de KRd-groep tegenover 81,8 maanden in de R-groep (HR[95%-BI]: 0,92 [0,37-2,26]; p=0,86). Bijwerkingen van enige graad waren over het algemeen vergelijkbaar tussen beide groepen. De meest voorkomende graad ≥ 3 bijwerkingen en degene van specifieke belang waren neutropenie (48% versus 59%, bij respectievelijk KRd en R), trombocytopenie (13% versus 7%), infecties (15% versus 6%), cardiovasculaire toxiciteit (4% versus 6%) en secundaire maligniteiten (2% versus 2%).
Conclusie
De ATLAS-studie is de eerste gerandomiseerde fase III-studie die een superieure PFS heeft aangetoond bij een verlengde KRd-behandeling na transplantatie in vergelijking met lenalidomide-onderhoud. MRD-gerichte, risico-aangepast KRd-onderhoud is mogelijk een effectiever alternatief voor lenalidomide-onderhoud. Daarmee kan MRD-gericht, risico-aangepast KRd-onderhoud een nieuwe zorgstandaard zijn.
Referentie
Dytfeld D, et al. ATLAS: a phase 3 randomized trial of carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide alone after stem-cell transplant for multiple myeloma. Gepresenteerd tijdens EHA 2022; abstract S175.
