preheader NTVH

Celgene Leaderboard eNewsletters EHA

Acalabrutinib vertraagt ziekteprogressie bij patiënten met recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie

De fase III ASCEND-studie toont aan dat de tweedegeneratie Bruton’s tyrosinekinase-remmer acalabrutinib het risico op ziekteprogressie of overlijden significant vertraagt in vergelijking met bendamustine of idelalisib in combinatie met rituximab bij patiënten met recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie. Na 1 jaar behandeling was 88% van de patiënten behandeld met acalabrutinib nog in leven en vrij van progressie ten opzichte van 68% in de controle-arm.

Achtergrond

Bruton’s tyrosinekinase (BTK)-remming heeft de afgelopen jaren zijn waarde bewezen bij patiënten met recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie (R/R CLL) en bij specifieke subgroepen met hoogrisico cytogenetische kenmerken, maar recente data ondersteunen ook een breder gebruik van deze behandeling bij CLL-patiënten in de eerste lijn. Ibrutinib, de eerste BTK-remmer toegepast in de klinische praktijk, verbeterde zowel progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) als algehele overleving (‘overall survival’, OS) bij CLL-patiënten in vergelijking met conventionele therapieën, zowel in de eerste lijn als in de R/R-setting. Een klein deel van de patiënten behandeld met ibrutinib ondervindt echter hinderlijke bijwerkingen, waaronder diarree, uitslag, bloedingen en atriumfibrilleren. Deze bijwerkingen kunnen resulteren in het afbreken van de behandeling of dosisverlagingen, welke mogelijk het langetermijnvoordeel van de behandeling verminderen. Door het ontwikkelen van meer selectieve BTK-remmers, waaronder acalabrutinib, wordt getracht een behandeling te vinden die beter wordt getolereerd. In voorafgaande fase I/II-studies liet acalabrutinib activiteit zien en werd goed getolereerd door CLL-patiënten. Tijdens de EHA 2019 werden de eerste resultaten van de fase III-studie besproken waarin de behandeling met acalabrutinib bij R/R CLL-patiënten werd geëvalueerd.

Resultaten

In de fase III ASCEND-studie werden 310 R/R CLL-patiënten gerandomiseerd tussen behandeling met acalabrutinib (100 mg PO BID) of rituximab in combinatie met of idelalisib (150 mg PO BID; IdR) of bendamustine (70 mg/m2; BR). Het primaire eindpunt van deze studie was PFS. De belangrijkste secundaire eindpunten waren het objectief responspercentage (‘objective response rate’, ORR), responsduur en OS. Na bevestigde ziekteprogressie konden patiënten uit de controle-arm overstappen naar acalabrutinib.
Na een mediane follow-up van 16,1 maanden liet acalabrutinib een significante verbetering zien met betrekking tot PFS in vergelijking met IdR or BR. Patiënten behandeld met acalabrutinib hadden een verlaagd risico op ziekteprogressie of overlijden van 69% (HR [95%-BI]: 0,31 [0,2-0,49]; p<0,0001). Na 12 maanden was het absolute verschil in PFS-percentage 20% (88% versus 68%). Dit PFS-voordeel met acalabrutinib ten opzichte van IdR/BR werd gezien in alle onderzochte subgroepen, ongeacht de aanwezigheid van del(17p), TP53-mutatie en Rai-stadium. De onafhankelijk bepaalde ORR verschilde niet significant tussen acalabrutinib en IdR/BR, respectievelijk 81% en 75%, p<0,22. Na 1 jaar was 94% van de patiënten behandeld met acalabrutinib nog in leven, hetgeen vergelijkbaar is met het OS-percentage van 91% gevonden met IdR en BR na 1 jaar. Van de patiënten gerandomiseerd naar behandeling met IdR/BR stapte 23% over naar acalabrutinib-monotherapie.
De meest gevonden bijwerkingen van alle graderingen (≥15%) met acalabrutinib waren hoofdpijn (22%), neutropenie (19%), diarree (18%), anemie en hoesten (beiden 15%). In vergelijking met IdR was acalabrutinib substantieel minder geassocieerd met diarree (18% versus 47% met IdR) en neutropenie (19% versus 45% met IdR). Ook met BR was het percentage patiënten met neutropenie hoger dan bij patiënten behandeld met acalabrutinib (19% versus 34%). De meest gerapporteerde bijwerkingen van graad 3-4 bij patiënten behandeld met acalabrutinib waren neutropenie (16%), anemie (12%) en pneumonie (5%). Bij de patiënten behandeld met IdR had 40% graad 3-4-neutropenie en 24% graad 3-4-diarree. De meest waargenomen graad 3-4-bijwerking bij patiënten behandeld met BR was neutropenie (31%). Atriumfibrilleren kwam voor bij 5,2% van de patiënten behandeld met acalabrutinib in vergelijking met 3,3% bij IdR/BR, en 26% van de patiënten had een bloeding versus 7,2% bij de patiënten behandeld met IdR/BR; de incidentie van een grote bloeding was respectievelijk 1,9% en 2,6%.

Conclusie

Acalabrutinib-monotherapie verbetert significant de PFS en wordt beter verdragen in vergelijking met IdR/BR bij patiënten met R/R CLL. Zodoende laat de ASCEND-studie zien dat acalabrutinib mogelijk de huidige behandeling voor CLL-patiënten kan veranderen doordat het een effectieve remmer van BTK is die goed wordt verdragen.

Referentie

Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. ASCENC phase 3 study of acalabrutinib vs. investigator’s choice of rituximab plus idelalisib or bendamustine in patients with relapsed/refractory CLL. Gepresenteerd tijdens EHA 2019, abstract LB2606.

Spreker Paolo Ghia

Ghia

Paolo Ghia, MD, PhD, Università Vita-Salute San Raffaele Milaan, Italië

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven