preheader NTVH

header website

Venetoclax plus rituximab is superieur aan bendamustine plus rituximab bij patiënten met recidiverend / refractair chronische lymfatische leukemie

Resultaten van de fase III MURANO-studie laten zien dat venetoclax in combinatie met rituximab de kans dat patiënten met recidiverend / refractair chronische lymfatische leukemie (r/r CLL) in leven zijn en progressievrij zijn na 2 jaar meer dan verdubbeld in vergelijking met bendamustine + rituximab (BR). De uitkomsten voor belangrijke secundaire eindpunten, waaronder algehele overleving (‘overall survival’, OS), objectief responspercentage (‘objective response rate’, ORR) en complete responspercentage (CR) waren ook consistent verbeterd met de combinatie venetoclax + rituximab (VR). Verder gaf VR minimale residuele ziekte-negativiteit (‘minimal residual disease’, MRD) in het perifere bloed van 83,5% van de patiënten, een percentage dat nog niet werd bereikt in klinische studies bij r/r CLL.

Venetoclax wordt oraal toegediend en is een zeer selectieve, potente BCL2-remmer. Eerder werd aangetoond dat venetoclax hoge responspercentages geeft wanneer gegeven als monotherapie bij r/r CLL-patiënten. In de fase III MURANO-studie werd venetoclax gecombineerd met rituximab bij de behandeling van r/r CLL-patiënten. In deze studie werden 389 patiënten geïncludeerd met aanhoudende CLL of terugkerende CLL na tenminste een eerdere therapielijn en 1:1 gerandomiseerd tussen VR (n = 194) en BR (n = 195). In de VR-arm werd een 4- of 5-weekse graduele dosisescalatie met venetoclax van dagelijks 20 tot 400 mg toegepast om het risico op tumorlysissyndroom (TLS) te verkleinen. Vanaf week 6 werd maandelijks rituximab (intraveneus 375 mg/m2 [eerste dosis], gevolgd 500 mg/m2)  toegevoegd voor 6 28-daagse cycli. Patiënten werden dagelijks behandeld met venetoclax in een dosis van 400 mg tot maximaal 2 jaar of tot ziekteprogressie. In de BR-arm, kregen patiënten bendamustine (intraveneus 70 mg/m2) op dag 1 en 2 van 6 28-daagse cycli. Rituximab werd gegeven in dezelfde dosis als in de VR-arm. Het primaire eindpunt van de studie was de door de onderzoeker waargenomen (INV) progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) .

De patiënten- en ziektekarakteristieken waren gebalanceerd tussen de 2 behandelarmen. De mediane leeftijd van de patiënten in de studie was 65 jaar, ongeveer 60% van de patiënten zijn behandeld met 1 eerdere behandellijn en ongeveer 15% van de patiënten was refractair voor fludarabine. Een kwart van de patiënten in de studie had een del(17p)-mutatie en  68% van de patiënten hand niet-gemuteerde IGHV-genen. Met een mediane follow-up van 23,8 maanden was de PFS met VR-behandeling significant beter als met BR-behandeling (mediane PFS niet bereikt versus 17 maanden; HR [95% BI]: 0,17 [0,11 – 0,25], p< 0,0001). De geschatte PFS na 24 maanden was 84,9% en 36,3% voor respectievelijk VR en BR. Het PFS-voordeel werd gezien bij alle bestudeerde subgroepen, was onafhankelijk van de leeftijd, de aanwezigheid van del(17p), risicostatus, het aantal eerdere therapielijnen en de p53- of IGHV-mutatiestatus. Met betrekking tot de secundaire eindpunten, liet deze studie consistente verbeteringen zien met VR in vergelijking met BR. Het 2-jaars overlevingspercentage met VR was met 91,9% significant beter dan de 86,6% gezien met BR (HR [95% BI]: 0,48 [0,25 – 0,90]; p= 0,0186). De door de onderzoeker waargenomen ORR was 93,3% met VR in vergelijking met 67,7% gezien met BR (p< 0,0001). In de VR-arm bereikten 26,8% van de patiënten een CR in vergelijking met 8.2% van de patiënten in de BR-arm (p< 0,0001).  Bij alle tijdspunten werd een hoger percentage MRD-negativiteit waargenomen in het perifere bloed van patiënten behandeld met VR in vergelijking met BR en deze MRD-negativiteit was ook duurzamer bij de patiënten behandeld met VR in vergelijking met BR. Wanneer alle patiënten worden meegenomen is de MRD negatief in het perifere bloed bij 83,5% van de patiënten in de VR-groep in vergelijking met 23,1% in de BR-groep (p< 0,0001).

Het percentage ernstige bijwerkingen was vergelijkbaar tussen beide behandelarmen (46% versus 43%). Graad 3/4 bijwerkingen werden waargenomen bij 82% van de patiënten in de VR-groep vergeleken met 70% in de BR-groep. Consistent met het bekend bijwerkingenprofiel van beide middelen, kwam graad 3/4 neutropenie meer voor in de VR-arm (58% versus 39%), maar werd er geen verhoging van febriele neutropenie of graad 3/4 infecties gevonden. In de VR-arm, 3% van de graad 3/4 bijwerkingen was TLS (versus 1% met BR). Tien patiënten in de VR-arm en 11 patiënten in de BR-arm overleden ten gevolge van de bijwerkingen.

Samenvattend laten de resultaten van de MURANO-studie zien dat VR is geassocieerd met een significante reductie (83%) van het risico van ziekteprogressie of overlijden vergeleken met BR. Dit PFS-voordeel werd gezien in alle bestudeerde subgroepen, waaronder patiënten met een del(17p) of een TP53-mutatie. VR gaf ook een significant hoger percentage CRs in vergelijking met BR en meer dan 80% van de patiënten bereikte MRD-negativiteit. Vergeleken met BR, gaf VR ook een verbetering van OS die van klinische belang was. Het bijwerkingenprofiel was consistent met het bekende bijwerkingenprofiel van beide middelen, met een laag percentage TLS.

Referentie

Seymour J, Kipps T, Eichhorst B Venetoclax Plus Rituximab Is Superior to Bendamustine Plus Rituximab in Patients with Relapsed/ Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia - Results from Pre-Planned Interim Analysis of the Randomized Phase 3 Murano Study. Presented at ASH 2017; abstract LBA-2.

Spreker John Seymour

 Seymour

Prof.John F Seymour, MBBS, PhD, Peter MacCallum Centre & Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia


Zie: Keyslides

Naar boven