Klinisch voordeel van dosisescalatie oraal azacitidine voor acute myeloïde leukemiepatiënten bij eerste remissie na inductie

De fase III QUAZAR AML-001-studie toonde eerder de effectiviteit aan van oraal azacitidine als onderhoudsbehandeling na inductie bij acute myeloïde leukemiepatiënten, met een significante reductie van het risico op overlijden ten opzichte van placebo van 31%. Nieuwe resultaten van deze studie laten zien dat een geëscaleerde dosis oraal azacitidine bij patiënten met een vroege relaps (5-15% blasten) zorgt voor een significant overlevingsvoordeel, met herstel van remissie bij circa 1 op de 4 patiënten.

Achtergrond

Momenteel is de standaardbehandeling bij acute myeloïde leukemie (AML) intensieve inductie chemotherapie (IC), wat resulteert in een compleet remissiepercentage van 60 tot 80% bij patiënten onder 60 jaar en van 40 tot 60% bij patiënten ouder dan 60. Er is echter sprake van ziekterelaps bij 80 tot 90& van de patiënten, typisch in de eerste 18 maanden na het bereiken van de remissiestatus. In een poging om deze relapsen te verminderen of vertragen zijn er diverse onderhoudsbehandelingen onderzocht post-IC. De fase III, gerandomiseerde, internationale, dubbelblinde QUAZAR AML-001-studie liet eerder zien dat post-inductie onderhoudsbehandeling bij AML-patiënten in remissie met oraal azacitidine (CC-486) resulteert in een significante verbetering in algehele overleving (‘overall survival’, OS) en relapsvrije overleving (‘relapse-free survival’, RFS) in vergelijking met placebo (mediane OS 24,8 versus 14,8 maanden; p=0,0009; mediane RFS: 10,2 versus 4,8 maanden; p=0,0001). Patiënten kwamen in aanmerking voor deelname wanneer zijn ouder dan 55 jaar waren, cytogenetica met intermediair of ongunstig risico hadden, een ECOG perfomancestatus < 3 en een complete remissie (CR) of een CR met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CRi) na IC met of zonder consolidatie. Binnen 4 maanden na het bereiken van CR/CRi werden patiënten gerandomiseerd (1:1) toegewezen aan 300 mg CC-486 eenmaal daags op dag 1-14 van een 28-daagse cyclus of placebo. Elke 3 cycli werd een responsevaluatie gedaan met behulp van een beenmergaspiraat. Patiënten die 5 tot 15% blasten in het bloed of beenmerg ontwikkelden, konden naar inzicht van de onderzoeker het te onderzoeken middel 21 dagen per cyclus krijgen. Behandeling werd gecontinueerd totdat sprake was van >15% blasten, onacceptabele toxiciteit, of wanneer een hematopoïetische stamceltransplantatie werd uitgevoerd. Tijdens ASH 2020 werden de uitkomsten gepresenteerd van de patiënten met dosisescalatie.

Resultaten

In totaal werden 238 patiënten gerandomiseerd naar de actieve groep, terwijl 234 placebo kregen. Er waren 91 patiënten bij wie sprake was van een vroege AML-relaps, ofwel 5 tot 15% blasten. Deze werden aangemerkt voor het geëscaleerde protocol: 51 in de CC-486-arm (22%) en 40 placebo-behandelde patiënten (17%), na mediaan 9,2 en 6,0 maanden, respectievelijk. In beide onderzoeksarmen ontvingen patiënten een mediaan aantal van 2 additionele cycli. In de CC-486-arm maakte 43% gebruik van 3 of meer escalatiedoses, vergeleken met 18% in de placebogroep. In het cohort met dosisescalatie was de mediane OS bij CC-486 met 22,8 maanden significant langer dan bij placebo (14,6 maanden; HR [95%-BI]: 0,66 [0,42-1,04]; p=0,07). De 1-jaars overlevingspercentages waren respectievelijk 80,4 en 59,5%. Van de 78 patiënten met ≥5% blasten voorafgaand aan de dosisescalatie waarbij een beenmergbiopt was gedaan, bereikten 10 patiënten (23%) in de CC-486-arm en 4 patiënten (11%) in de placeboarm een CR/CRi. Zes van de 9 patiënten in de CC-486-arm hadden negatieve minimale restziekte, tegen geen van de patiënten behandeld met placebo.

De meest voorkomende bijwerkingen van elke graad tijdens dosisescalatie waren febriele neutropenie (CC-486 24%; placebo 3%), anemie (22%; 20%), trombocytopenie (22%; 23%) en neutropenie (20%; 10%). Graad 3/4-bijwerkingen waren vergelijkbaar in beide armen met respectievelijk 31 en 35%. Vier patiënten (8%) die waren behandeld met CC-486 staakten de behandeling als gevolg van bijwerkingen. Met placebo was dit het geval bij 1 patiënt (3%). Uit de scores van de FACIT-F-vermoeidheidsschaal en de EQ-5D-3L kwam naar voren dat de dosisescalatie met CC-486 ten opzichte van placebo geen effect had op de door de patiënt gerapporteerde vermoeidheid en kwaliteit van leven.

Conclusies

Van de patiënten in de fase III QUAZAR AML-001-studie die een AML-relaps met 5 tot 15% blasten hadden, bereikte circa een kwart CR/CRi na een escalatie met 21-dagen oraal azacitidine per cyclus. De dosisescalatie werd over het algemeen goed verdragen, zonder nieuwe veiligheidssignalen. Daarbij moet worden opgemerkt dat de hematologische bijwerkingen die werden gerapporteerd bij aanvang van dosisescalatie mogelijk toe te schrijven zijn aan de ziekterelaps. Naar aanleiding van de effectiviteitsdata en bijwerkingen in deze studie, zou een geëscaleerde behandeling met 21 dagen oraal azacitidine per cyclus kunnen worden overwogen bij patiënten die een relaps hebben met ≤15 procent blasten.

Referentie

Döhner H, Wei AH, Montesinos P, et al. Escalated dosing schedules of CC-486 are effective and well tolerated for patients experiencing first acute myeloid leukemia (AML) relapse: results from the phase III QUAZAR AML-001 maintenance trial. Gepresenteerd tijdens ASH 2020; abstract 111.

Spreker Hartmut Döhner

Hartmut Dohner

Prof. dr. Hartmut Döhner, UniversitätsKlinikum Ulm, Ulm, Duitsland

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven